药理学…………第1章绪言…………
绪言





1掌握药理学、药物的概念。
2熟悉药理学的研究内容和任务。
3了解新药研究的三个过程。


第1节药理学的概念、研究对象、内容和任务
药理学(pharmacology)是研究药物与生物体(包括机体和病原体)之间相互作用规律和原理的学科。药理学的发展与其他相关学科，如生药学、植物化学、药物化学、药物分析、药剂学、药物治疗学及毒理学等的发展密切相关。它既是医学教育中的一门边缘学科，又是基础医学与临床医学以及医学与药学的桥梁学科。它运用基础医学理论知识，阐明药物的作用及其机制、明确治疗效果、揭示不良反应、为研究和开发新药奠定理论和实验基础。因此，药理学是医学、药学以及和医药有关的相关学科共同的重要课程。
药物(drug)指具有调节机体各种生理功能和生化过程、改变机体的病理状态，可用以预防、治疗、诊断疾病的化学物质。药物可来源于植物、动物、矿物质并可通过化学合成及基因工程获得。药物和毒物（poisons）之间没有严格的界限。任何药物在用量超过治疗浓度时，都可能达到中毒浓度而产生毒性作用。
药理学研究的对象主要是人体、动物，其次是病原体。药理学的研究内容主要包括两方面：①药物效应动力学(pharmacodynamics)(简称药效学)，即研究药物对机体的作用及作用机制，并涉及临床应用、不良反应等；②药物代谢动力学(pharmacokinetics)(亦称药代动力学、药物动力学，简称药动学)，即研究药物在机体内所发生的变化及其规律，包括药物的吸收、分布、代谢、排泄等。药理学的研究方法主要是通过临床观察和动物实验，在严格控制的条件下对人体、动物以及病原体进行各种指标的观察和测定，分析结果，发现规律和阐明原理。这些原理和规律，是指导合理用药、防治疾病的基础，即治疗学的药理学基础。
药理学的学科任务包括：①阐明药物与机体相互作用的基本规律和原理，即在阐明药效学和药动学基本原理的基础上，正确指导临床合理用药；②研究和发现新的药物，开发老药新用途；③揭示生命活动的规律。
第2节药理学的发展史
一、古代本草阶段
药理学是在药物学的基础上发展起来的。药物的历史可追溯到五六千年前。我国最早的一部药物学著作《神农本草经》是公元1世纪前后著成的，书中记载了动物、植物、矿物药共365种，其中有不少药物至今仍沿用。唐代的《新修本草》是我国第一部由政府颁发的药典，全书共收载药物884种。明朝药物学家李时珍著的《本草纲目》是世界闻名的一部药物学巨著，全书52卷，约190万字，共收载药物1892种，药方11 000余条，插图1160幅。已译成英、日、朝、德、法、俄、拉丁等7种文本，传播到世界各地，是受全世界关注的重要药物学文献之一。
二、近代药理学阶段
药理学的建立和发展与现代科学技术的发展紧密相关。19世纪初，有机化学和实验生理学的兴起，为药理学的建立奠定了理论和实验的基础。这一阶段对药理学最突出的贡献就是从具有治疗作用的植物中分离提纯有效成分。1806年从鸦片中提取获得了吗啡；1823年从金鸡纳树皮中分离得到了奎宁；1833年从颠茄及洋金花中提取而使阿托品问世。这一时期对药理学的另一突出贡献是在化学和实验生理学方法的基础上，建立了实验药理学的整体动物和离体器官研究方法。1878年英国人JNLangley根据阿托品与毛果芸香碱对猫唾液分泌的拮抗作用，提出了受体（receptor）的概念，为受体学说的建立奠定了实验基础。德国人Rudolf Buchheim（1820—1879）在世界上创立了第一个药理学实验室，写出了第一本药理学教科书，首次使药理学成为一门独立的学科。
三、现代药理学阶段
1909年德国微生物学家Ehrlich发现砷凡纳明（606）能治疗梅毒，从而开创了应用化学合成药物治疗疾病的新纪元。1928年AFleming发现了青霉素；1940年英国微生物学家HWFlorey在AFleming的研究基础上，从青霉菌培养液中分离、提取了青霉素，使化学治疗进入抗生素治疗时代。近几十年来，药理学又有了很大发展，已由过去的只与生理学有联系的单一学科发展成为与生物物理学、生物化学以及分子生物学等多学科密切联系的一门综合学科。飞速的发展促使药理学产生了许多新的分支，如生化药理学、分子药理学、免疫药理学、遗传药理学、临床药理学等。目前，药理学的发展已从整体水平、器官水平上升到分子水平、基因水平。
解放前，我国药理学工作者很少，科研工作主要是在中草药方面，如对麻黄、常山的研究，虽然也取得一些成果，但进展十分缓慢。新中国成立以后，药理学研究工作逐步得到发展，中药的研究受到了重视，并取得很大的成就。例如研制了安全有效并可供口服的非锑剂抗血吸虫病药呋喃丙胺，这些工作为治疗和消灭血吸虫病做出了巨大的贡献。在中草药药理的研究中，对强心苷(如羊角拗苷、黄夹苷)、肌松药(如防己科植物)、镇痛药(如罗通定)、抗胆碱药(如山莨菪碱)、钙拮抗剂(如汉防己甲素)、治疗乙肝辅助用药(如五味子)、血管舒张药(如川芎嗪等)、抗肿瘤药(如喜树碱、紫杉醇等)及抗疟药(如青蒿素)等进行了大量研究工作，阐明了这些药物的药理作用及作用机制，对中西医药的结合起到了推动作用。
第3节药理学与新药研究
按照我国1985年颁布的《新药审批办法》的规定，新药系指未曾在我国境内上市销售的药品。已生产的药品，凡增加新的适应证、改变给药途径和改变剂型的亦属新药范围。新药可以通过实践经验或通过理论指导(如构效关系)合成和筛选而发现，然后经过研究、开发、生产等过程直至应用。新药的研究大致可分为三个过程：临床前研究、临床研究和上市后药物监测，总的目标是证明其安全性和有效性。临床前研究包括新药的药学(生产工艺、质量控制和稳定性等)研究、药理学(药效学和药动学)研究以及毒理学(急性毒性、慢性毒性和特殊毒性等)研究。临床前研究的资料须经过有关部门审核后方能进行临床研究。新药的临床研究一般分为四期，Ⅰ期临床试验是对正常健康志愿者进行的初步药理学及人体安全性试验(观察其耐受情况和药动学)；Ⅱ期临床试验为随机、双盲、对照试验，对新药的安全性和有效性做出初步评价，推荐临床用量；Ⅲ期临床试验是在新药批准上市前进行的多中心临床试验，对新药的安全性和有效性进行社会考察；Ⅳ期临床试验是在药品上市后在社会人群范围内继续进行安全性和有效性评价，即上市后药物监测，又称售后调研，是为了考察广泛、长期使用后的疗效和不良反应。
第4节药理学的研究方法
作为实验性科学的药理学，其研究方法可分为两类。
一、基础药理学研究方法
该方法是以动物为研究对象，研究药物与动物机体相互作用的规律。其内容包括三种。①实验药理学：研究对象为清醒或麻醉的健康动物及其正常器官、组织、细胞、亚细胞结构和受体分子等。研究内容为药物在上述对象体内和体外的药效学、毒性等。②实验治疗学：研究对象为病理模型动物或其组织器官，研究内容包括药物对病理模型的影响及其治疗效果，还包括观察毒性作用的靶器官变化等。③药动学：研究药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄以及血药浓度随时间变化的规律。
二、临床药理学研究方法
该方法是以人为研究对象，包括健康志愿者和患者。研究内容包括与临床用药有关的各个研究领域。从药物与人体相互作用的规律中阐明药物的临床疗效、临床药动学、新药临床试验、临床疗效评价、不良反应监测、药物相互作用等。
药理学实验包括在体实验（in vivo）和离体实验（ex vivo），前者包括整体实验等体内实验，后者包括用器官、组织、细胞、亚细胞等的体外实验。
第5节药理学的学习方法
（一）抓规律
药理学的教学重点在于阐明药物作用的基本规律（药效学及药动学）以及临床合理用药的基本规律（临床应用、不良反应及禁忌证）。
（二）抓联系
药理学是基础医学临床医学、药学医学的桥梁科学，运用医学基础理论和知识，阐明药理作用及机制，在学习药理学时应自觉地与这些知识相联系，既可温故知新，又可避免死记硬背。
（三）抓重点
处理好共性与特性关系。仔细听代表药物的讲解，抓住同类其他药的特点。
（四）重视实验课
药理学是一门实验性学科，学好实验课有助于理解理论、学习研究思路、学习操作技能。


药理学是研究药物与生物体(包括机体和病原体)之间相互作用规律和原理的学科。药理学研究的对象主要是人体、动物，其次是病原体。药理学的研究内容主要包括药物效应动力学和药物代谢动力学。药理学的学科任务包括：阐明药物与机体相互作用的基本规律和原理；研究和发现新的药物，开发老药新用途；揭示生命活动的规律等。药理学与新药研究密切相关，新药的研究大致可分为三个过程：临床前研究、临床研究和上市后药物监测。药理学的研究方法包括基础药理学和临床药理学两种研究方法。

思考题
1什么是药理学、药效学和药动学？药物的本质是什么？有什么用途？
2结合药理学的研究内容和学科任务阐述学习药理学的意义。
3简述新药研究的三个过程。

（刘克辛）
第2章药物代谢动力学…………
药物代谢动力学





1掌握药动学、吸收、分布、代谢、排泄以及各药动学参数的概念。掌握一级动力学、零级动力学的特点。
2熟悉药物主动转运和被动转运的特点、熟悉血浆蛋白结合的临床意义。
3了解房室模型的概念及米曼氏速率过程。


药物代谢动力学（pharmacokinetics），简称药代动力学或药动学，指应用数学原理和动力学模型来研究机体对药物的处置（disposition）过程，即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程中，体内药物浓度随时间变化的规律及其影响因素。药物作用起效的快慢取决于药物的吸收和分布速度，而作用时间的长短则与药物的代谢、排泄及药物在体内的再分布有关。大多数药物的疗效及毒性与血药浓度关系密切，因此调节血药浓度往往可以控制药物的疗效或毒性。药动学主要研究内容就是根据数学模型，预测药物血药浓度随时间变化的规律，进而指导临床制订合理的给药方案或对某些药理现象做出正确的解析。
第1节药物的体内过程
一、概述
药物若发挥疗效或产生毒性，必须首先经吸收（absorption）进入血液循环，然后随血流分布（distribution）到靶组织中，部分药物在肝脏等组织中发生代谢（metabolism），药物及其代谢产物经肾脏或胆汁等途径排泄（excretion）到体外。药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程，统称为药物的体内过程，一般常根据吸收、分布、代谢、排泄四词的英文字头而简称药物的体内过程为ADME（图21）。
二、药物的跨膜转运及药物转运体
（一）药物的跨膜转运
药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程，均需通过多种生物膜，此过程称为药物的跨膜转运（transmembrane transport）。人体的胃肠道黏膜、毛细血管壁、肾小球囊微血管膜、肾小管壁、各种生物屏障如血脑屏障及胎盘屏障等，它们均由多个细胞组成，药物必须首先通过这些细图21药物的体内过程（ADME）
胞膜及各种细胞器的亚细胞膜等多种生物膜，才能发挥其药理作用（图22）。药物的跨膜转运能力与药物的理化性质如脂溶性、极性、解离度及分子质量大小有关。其转运方式主要分为被动转运、主动转运和膜动转运（图22）。

图22药物的跨膜转运机制及其分类
1被动转运被动转运（passive transport）又称为顺流转运或下山运动，指药物依赖于生物膜两侧的药物浓度梯度或电位差，从高浓度侧向低浓度侧的扩散过程。大多数药物是通过被动转运方式转运的。被动转运可分为简单扩散和易化扩散两种情况：
（1）简单扩散：简单扩散（simple diffusion）可分为两种情况。①脂溶扩散(1ipid diffusion)，即药物通过溶于脂质膜而被动扩散。这是药物转运最常见、最重要的形式，绝大多数药物以此种方式跨膜转运。生物膜具有类脂质特性，脂溶性药物可通过溶于脂质而透过生物膜。其扩散速度取决于药物的脂溶性及膜两侧的药物浓度差，药物的脂溶性越高，即油/水分配系数越大，药物在脂质生物膜中溶入越多，扩散越快；膜两侧浓度梯度越大，药物由高浓度一侧向低浓度一侧扩散越快。当膜两侧药物浓度相同时，浓度差为零，扩散即停止。绝大多数药物以此种方式跨膜转运。②水溶扩散(aqueous diffusion)，又称膜孔扩散(membranes pore diffusion)。指分子质量小、分子直径小于膜孔的水溶性极性或非极性的物质(如水、乙醇、尿素等)，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水带到低压一侧的过程。其扩散速率与药物在膜两侧的浓度差成正比。各种细胞膜的孔径大小不同，相对分子质量大于100~200的物质通常不能通过，只有某些离子、水及水溶性小分子可通过。由于对通过细胞膜孔径物质的分子质量大小和电荷有限制，故又称为限制扩散（restricted diffusion)。
简单扩散的特点：①不消耗能量；②不需要载体；③无饱和现象；④无竞争性抑制现象；⑤转运速度与膜两侧的浓度差成正比。当生物膜两侧药物浓度达到平衡时，转运即停止。简单扩散的跨膜转运过程符合一级动力学，并遵循Fick扩散定律。
药物脂溶性的大小往往取决于药物的解离度。常用药物多为弱酸性或弱碱性有机化合物，在体液中以解离型和非解离型两种形式存在。解离型药物脂溶性小、极性大，不易被动扩散；非解离型药物脂溶性大、极性小，容易被动转运。药物本身的pKa（弱酸性或弱碱性药物解离常数的负对数）及周围体液的pH影响着药物的解离程度，是影响药物跨膜被动转运，进而影响药物吸收、分布、排泄过程的可变因素。它们之间的关系可用HandersonHasselbalch方程式表示：
弱酸性药物
HA=H++A-
Ka=[H+][A-][HA]
pKa=pH-log[A-][HA]
pH-pKa=log[A-][HA]
∴10pH-pKa=[A-][HA]，即[离子型][非离子型]
当[HA]=[A-]时，pH=pKa

弱碱性药物
BH+=H++B
Ka=[H+][B][BH+]
pKa=pH-log[B][BH+]
pKa-pH=log[BH+][B]
∴10pKa-pH=[BH+][B]，即[离子型][非离子型]
当[B]=[BH+]时，pH=pKa由上式可见，当pH=pKa时，[HA]=[A-]，[B]=[BH+]，即pKa等于弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH。每个药物都有其固定的pKa值。当pKa与pH的差值以数学值增减时，药物的解离型与非解离型的比值以指数值相应变化。因此，药物所在体液pH的微小变化，可显著改变药物的解离度，从而影响药物在体内的转运。非解离型药物可以自由透过生物膜，而解离型药物被限制在膜的一侧，这种现象被称为离子障（ion trapping）。例如，弱酸性药物在胃液中非解离型多，在胃中即可被吸收；弱碱性药物在酸性胃液中解离型多，不易被吸收，在碱性肠液中非解离型多，因此易在小肠被吸收。又如碱性药物胍乙啶（pKa=114）及酸性药物色甘酸钠（pKa=20）在胃肠道中基本都已离子化，由于离子障作用，不易被吸收；而pKa小于4的弱碱性药物如地西泮（pKa=33）及pKa大于75的弱酸性药物如异戊巴比妥（pKa=79）在胃肠道pH范围内，基本都以非解离型存在，吸收快而完全。
（2）易化扩散：易化扩散(facilitated diffusion)是载体转运的一种，此种转运的特点是顺浓度差、不消耗能量，但是需要载体或通道介导，因此存在饱和现象和竞争性抑制现象。氨基酸、葡萄糖、D木糖、季胺盐类药物和体内一些离子如Na+、K+、Ca2+等都采用此种转运方式。易化扩散可加快药物的转运速率，其扩散速度比简单扩散要快。
2主动转运主动转运(active transport)即药物从低浓度一侧跨膜向高浓度一侧的转运，又称逆流转运或上山运动。这种转运方式的特点：①消耗能量；②需载体参与；③转运有饱和现象；④转运有竞争性抑制现象。膜一侧的药物转运完毕后转运即终止。如丙磺舒和青霉素在肾小管经同一分泌型转运体转运，二者合用时，前者竞争性抑制后者在肾小管的分泌，从而使青霉素排泄减慢，血中浓度升高，因此增强了青霉素的疗效。生物膜的双脂质分子中镶嵌的蛋白质具有载体作用，当被催化激活时能与药物结合，产生构型改变，载药物通过生物膜，然后解离，载体可恢复原状并回到原位置。逆药物浓度梯度的载体转运是主动转运，如药物转运体介导的转运。顺药物浓度梯度的载体转运因不消耗能量属于被动转运，如易化扩散。载体转运的速率大大超过被动扩散，其特点是对转运药物具有选择性。常见的主动转运可分为直接利用细胞内代谢能量的原发性主动转运和间接利用细胞内代谢能量的继发性主动转运。
（1）原发性主动转运（primary active transport）：又称一次性主动转运。即直接利用ATP分解成ADP释放出的游离自由能来转运物质的方式。其特点：①转运体为非对称性，并具有与ATP结合的专属性结构区域；②将酶反应（ATP分解为ADP+Pi）与离子转运相结合，通过转运体的构象改变来单向转运离子。如小肠上皮细胞和肾小管上皮细胞基底侧膜存在的Na+，K+ATPase（钠钾泵）介导的离子转运、Pgp以及MRP2等转运体介导的药物转运为原发性主动转运。
（2）继发性主动转运（secondary active transport）：又称二次性主动转运。即不直接利用分解ATP产生的能量，而是与原发性主动转运中的转运离子相耦合，间接利用细胞内代谢产生的能量来进行转运。这种转运是物质跨膜转运的最普遍方式。在继发性主动转运中，作为驱动力的离子和被转运物质按同一方向转运者称为协同转运（cotransport或symport），如小肠H+与寡肽转运体PEPT1的协同转运促进二肽、三肽类物质以及β内酰胺类抗生素等的胃肠道吸收；按相反方向转运者称为交换转运（exchange transport）或逆转运（antiport）、对向转运（counter transport），如Na+/H+交换泵、二羧酸/有机阴离子对向转运体的转运为交换转运。
各种方式的被动转运和主动转运见图22。
3膜动转运大分子物质的转运常伴有膜的运动，膜动转运（cytosis)又分为两种情况：①胞饮（pinocytosis），又名入胞，指某些液态蛋白质或大分子物质可通过生物膜内陷形成的小细胞吞噬而进入细胞内的过程。如垂体后叶素粉剂，可从鼻黏膜给药吸收。②胞吐（exocytosis），又名出胞，指将某些液态大分子通过胞裂外排或出胞，从胞内转运到胞外的过程。如腺体分泌物及递质的释放等。
（二）药物转运体
药物转运体（drug transporter）属于跨膜转运蛋白，是药物载体的一种。机体的肠道、肝脏、肾脏、脑等重要器官均存在多种与转运药物及内源性物质相关的转运体（图23）。药物经转运体转运是主动转运过程。按转运机制和方向的不同，转运体可分为摄取性转运体（uptake transporter）和外排性转运体（efflux transporter）两种。摄取性转运体的主要功能是促进药物向细胞内转运，促进吸收，如小肠的寡肽转运体1（oligopeptide transporter 1，PEPT 1）促进寡肽的吸收，而外排性转运体的主要功能则是将药物从细胞内排出，限制药物的吸收，其功能类似排出泵，如P糖蛋白（Pglycoprotein，Pgp）。很多药物联合用药时药物相互作用的靶点就在于药物的转运体。药物转运体对ADME过程的影响与药物疗效、药物相互作用、药物不良反应以及药物解毒等图23机体主要器官的转运体
箭头表示转运体转运药物的方向，缩写代表各种转运体
密切相关。目前，药物转运体对药动学影响的研究已成为药动学研究的一个新热点。
三、药物的体内过程
药物从给药后进入机体到离开机体可经历吸收、分布、代谢和排泄过程，并由此形成药物在体内的量随时间的推移而变化。
（一）吸收
吸收指药物从给药部位进入血液循环的过程。对于静脉注射给药，因药物被直接注入到血液中，因此不存在药物的吸收过程。多数药物的吸收过程属于被动转运，极少数药物的吸收为主动转运。
药物的吸收速度决定药物产生作用的快慢，药物的吸收程度影响药物作用的强弱。一般来说，药物吸收的速度和程度取决于药物的理化性质，包括：①脂溶性，脂溶性药物可溶于生物膜的类脂质中而扩散，故较易被吸收；水溶性药物单纯经被动扩散不易被吸收，但如果能经主动转运机制吸收，如经转运体转运，则易被吸收。②解离度，对弱酸性或弱碱性药物而言，由于受到胃肠道内pH的影响，药物以非解离型和解离型两种形式存在。弱酸性药物在碱性环境下解离度大，不易被吸收，因此临床上如遇弱酸性药物中毒，应该采用弱碱性药物碱化尿液，减少弱酸性药物的重吸收，促进其排泄而解毒。③分子质量：吸收与药物的分子质量有关。分子质量大的水溶性药物不易被吸收，分子质量小的水溶性药物可以自由通过生物膜的膜孔扩散而被吸收。分子质量大，尽管是脂溶性药物，吸收也受限。
除了药物的理化性质决定药物吸收的速度和程度外，还有一些其他因素可以影响药物吸收的速度和程度，其中较重要的是给药途径。不同的给药途径有不同的药物吸收过程和特点。
1消化道内的药物吸收
（1）口服给药：口服给药是最为常用和方便的给药途径，其吸收部位为胃肠道。成人胃的容量一般为1～2L，具有暂时贮存食物的功能，胃表面覆盖着一层黏膜组织，胃内pH约为09～15，呈强酸性，对于多数弱酸性药物来说，主要呈非解离型，可以被吸收。但相对于肠而言，胃的吸收面积较小，血流不丰富，加之在胃中停留的时间较短，因此，胃不是药物的主要吸收部位。药物的主要吸收部位在小肠，人的小肠长约4m，小肠黏膜具有环形皱褶，并有大量的小肠绒毛，可提供较大的吸收面积，并且小肠蠕动快、血流丰富，且多数药物在肠液中的溶解度高，因此大部分药物都是在小肠被吸收入血的。
……………………影响药物经胃肠道吸收的因素：
1）药物方面：药物的理化性质(脂溶性、解离度、分子质量等)、剂型(包括药物粒径的大小、赋形剂种类等)等因素均能影响药物的吸收。药物制剂的释放速度和在胃肠中的溶解速度也能影响药物的吸收速度和程度。
2）机体方面：①胃肠内pH，胃肠pH决定胃肠道中非解离型药物的药量。弱酸性药物乙酰氨基酚在胃中基本以非解离型存在，易在胃被吸收，而弱碱性药物如地西泮或麻黄碱在胃中大部分以解离型存在，不易被胃吸收，但易从小肠吸收。改变胃肠道pH可以改变药物从胃肠道的吸收过程。②胃排空速度和肠蠕动，胃排空以及肠蠕动的快慢能显著影响药物在小肠的吸收。胃排空速率慢，药物在胃中停留时间延长，与胃黏膜接触机会和接触面积增大，主要在胃中吸收的弱酸性药物的吸收会增加。由于大多数药物的主要吸收部位在小肠，故胃排空加快，到达小肠部位所需时间缩短，有利于药物在小肠吸收。肠蠕动增加能促进固体制剂的崩解与溶解，使溶解的药物与肠黏膜接触，使药物吸收增加。③胃肠内容物，食物对药物吸收可能有明显影响，如食物中含有脂溶性成分或某些物质与药物形成复合物等均可影响药物的吸收。④首过效应(firstpass effect)，又称首过消除(firstpass elimination)，指某些药物口服后首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢，使进入体循环的有效药量减少的现象。某些药物尽管已全部被肠黏膜上皮细胞吸收，但其进入体循环的药量仍然很少，其原因就是某些药物具有明显的首过效应。首过效应明显的药物不宜口服给药，如硝酸甘油，首过灭活约95％。首过效应主要决定于肠黏膜及肝脏的酶活性，所以这种现象是剂量依赖性的。小剂量药物因首过效应可使进入体循环量的原形药物减少；但当给予大剂量的药物，超过酶的催化能力时，则进入体循环量的原形药物量会明显增加。因此，增加剂量是克服因首过效应而使药物作用降低的办法之一，但前提是仅适合于治疗指数高的药物。否则，增加剂量常致毒性反应的发生。此外，改变给药途径（如舌下、直肠给药）也可不同程度克服首过效应。⑤药物转运体：胃肠道存在很多影响药物吸收的转运体。小肠的PEPT1为摄取性转运体，主要转运二、三肽等肽类物质。水溶性β内酰胺类抗生素由于有与二肽相似的结构，也是PEPT1的底物，由PEPT1介导经小肠吸收。作为外排性转运体的Pgp位于小肠绒毛端上皮细胞的顶侧膜（刷状缘膜），其功能是将小肠上皮细胞内的药物“泵”到肠腔而排出，导致吸收减少。如Pgp的底物抗癌药物紫杉醇、长春新碱等，为避免其在肠道被Pgp外排，常采用静脉给药途径。
（2）舌下给药：药物通过舌下给药（sublingual administration）经口腔黏膜吸收直接进入血液循环，可避免首过消除。适用于少数效应强度高、脂溶性大、在胃液中不稳定、在肝脏易被迅速代谢的药物，如硝酸甘油、异丙肾上腺素等。但因舌下吸收面积小，吸收量有限，故舌下给药不能成为常规的给药途径。
（3）直肠给药：直肠给药（rectal administration）是利用药物在直肠部位的吸收，发挥局部或全身的治疗作用。其优点是部分药物经肛管静脉和直肠下静脉吸收后进入下腔静脉，可避开肝脏的首过效应，从而提高药物的生物利用度。直肠给药还可避免药物引起的胃刺激。值得提及的是，如果栓剂插入过深，药物吸收后进入直肠上静脉，则可经过门静脉入肝而不能避开首过效应。由于直肠给药吸收不完全和不规则，很多药物对直肠还有部分的刺激性，因此也不作为常规的给药途径。
2消化道外的药物吸收
（1）注射给药：注射给药是将药物直接注射到血管内或注射到血流丰富的某些部位，包括静脉注射、皮下注射、肌内注射等。注射给药的吸收速度一般较口服快，生物利用度较高。给药后，药物首先向周围含水丰富的组织扩散，然后通过毛细血管进入血液循环。药物的水溶性和注射部位的血流量影响药物注射给药时的吸收速率。水溶性高的药物易于在注射部位扩散，吸收面积大，有利于吸收；某些药物的混悬剂皮下注射可产生缓慢而持久的作用。此外，某些药物注射给药并不比口服给药吸收快，如地西泮、苯妥英钠、氨苄西林等。在血流丰富的注射部位如骨骼肌等，药物吸收速度较快。需要注意的是，由于静脉注射给药是将药物直接注射到血管内，因此没有吸收过程，且药物100%进入血液循环，具有剂量准确和起效迅速等优点，适用于药物容积大、不易吸收或对胃肠道刺激性强的药物。
（2）吸入给药：吸入（inhalation）给药后，药物的吸收是在肺部的肺泡中进行的。人的肺泡大约3亿多个，总面积达200m2，与小肠的有效吸收面积接近。肺泡壁与毛细血管相连，血流非常丰富，药物可直接进入血液循环，避免了首过效应。
（3）经皮给药：经皮给药系统（transdermal drug delivery system，TDDS）的药物制剂包括贴剂、软膏剂、硬膏剂、涂剂及气雾剂等。皮肤由外到内可以简单地分为4个层次，依次为角质层、生长皮层、真皮层和皮下脂肪组织，其中角质层和生长皮层合称为表皮。真皮层中富含着丰富的毛细血管丛、汗腺、皮脂腺和毛囊等。经皮肤敷贴、涂抹、喷洒等方式给药后，药物主要透过角质层和生长皮层进入到真皮，然后扩散进入毛细血管，最终进入血液循环。对于一些局部外用的药物，可以考虑制成经皮吸收制剂，利用药物皮肤吸收的特点，达到缓释和控释的目的。
（4）鼻腔给药：鼻腔黏膜有大量的细微绒毛，可显著增加药物吸收的表面积，鼻上皮细胞有丰富的毛细血管，能使体液迅速通过血管壁进入血液循环，因此药物吸收迅速、吸收程度高，某些药物的吸收速率甚至可与注射剂相比。此外，研究发现，鼻腔黏膜是化合物进入中枢神经系统及外周循环系统的理想途径，其转运机制尚不完全明确。药物经鼻腔吸收，不受首过效应的影响。
（二）分布
分布指吸收入血的药物随血液循环向各个组织器官转运的过程。大多数药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运。多数药物在体内的分布是不均匀的，药物首先分布到血流量大的组织器官，然后再向肌肉、皮肤或脂肪等血流量少的组织器官转移，这种现象称为再分布（redistribution）。给药后经过一段时间，血液和组织器官中的药物浓度达到相对平衡，此时血浆中的药物浓度可以间接反映靶器官的药物浓度水平。药物的分布速率取决于药物的理化性质、器官血流量、药物与血浆蛋白结合情况以及膜的通透性等，其中较重要的是药物与血浆蛋白结合情况。影响药物分布的主要因素如下：
1药物与血浆蛋白结合药物进入血液后，与血浆蛋白发生不同程度的结合，成为结合型药物；未与血浆蛋白结合的药物为游离型药物。游离型药物以不同途径通过毛细血管的内皮细胞层进入到组织外液，再进一步通过组织细胞膜进入到组织细胞内，有时可与细胞内成分结合，完成分布过程，整个过程都为可逆过程。酸性药物与血浆中的白蛋白结合，碱性药物除了可与白蛋白结合外，还可与球蛋白和酸性糖蛋白结合。药物与血浆蛋白结合量取决于游离型药物、药物与血浆蛋白的亲和力及血浆蛋白浓度。需要注意的是，只有游离型药物才具有药理活性，药物与血浆蛋白结合后分子体积增大，妨碍其转运到药物作用部位，使得药物的药理活性暂时丧失。但与蛋白结合的药物可随血液中游离药物浓度的下降而解离，故血浆蛋白被认为是药物的暂时储存库。药物和血浆蛋白结合有降低和稳定血液中游离药物浓度、促进药物继续吸收的作用。
药物与血浆蛋白结合能力的强弱可用血浆蛋白结合率来衡量，即血浆中结合型药物浓度与总药物浓度的比值。药理学书籍收载的药物血浆蛋白结合率是在常用剂量范围内对正常人测定的数值。在有效血药浓度下，血浆蛋白结合率可以认为与血药浓度无关，而只反映药物和血浆蛋白结合的能力。然而，在有效血药浓度范围内，也有极少数药物与血浆蛋白的结合接近饱和，若血药浓度再进一步增加，游离型药物比结合型药物增加更快，稍增剂量即可引起血药浓度迅速增加，引发毒性反应。当两种药物竞争同一血浆蛋白结合位点时，可能引起游离型药物浓度增加，作用和毒性均增强。如血浆蛋白结合率为99％的A药与血浆蛋白结合率为98％的B药合用时，前者被后者置换使血浆蛋白结合率下降1％时，可使游离型的A药由原来的1%升高到2%，即具有药理活性的游离型A药的浓度在理论上可达2倍，可能导致A药的毒性反应。因此，两种蛋白结合率高的药物联合应用时，在蛋白结合位点上产生的竞争性抑制现象才有临床意义。药物与内源性化合物也可在血浆蛋白结合部位发生竞争性置换作用，如磺胺异唑可将胆红素从血浆蛋白结合部位置换而导致新生儿发生核黄疸。
2器官血流量与膜的通透性人体各组织器官的血流量有很大的差别，药物由血液向组织器官的分布速度主要取决于该组织器官的血流量和膜的通透性。其中肝、心、脑、肾等器官血流丰富，药物分布快且组织药物含量高，而皮肤、脂肪、肌肉等组织血流相对较少，药物分布慢且含量较低。例如静脉注射高脂溶性的麻醉药硫喷妥钠首先大量进入血流量大的脑组织而发挥麻醉作用，而后再向血流量少的脂肪组织转移，使患者迅速苏醒。
此外，药物若要进入组织器官中，必须先通过血管壁，最后进入到组织细胞。细胞膜为磷脂双分子层结构，药物透过组织细胞膜的机制与跨膜转运机制一致。药物通过生物膜的速率与膜两侧的药物浓度差、膜面积、药物分子的通透系数和生物膜的厚度等因素有关。药物一般以被动扩散方式通过细胞膜，非解离型药物和脂溶性药物更易通过。
3体液的pH和药物的解离度在生理情况下，细胞内液pH为70，细胞外液pH为74，由于弱酸性药物在弱碱性环境下解离型多，故细胞外液的弱酸性药物不易进入细胞内。因此，弱酸性药物在细胞外液浓度高于细胞内，弱碱性药物则相反。改变血液的pH，可相应改变其原有的分布特点。
4细胞膜屏障有些游离型药物要通过特殊的细胞膜屏障才能到达靶器官而发挥作用。常见的细胞膜屏障如下：
（1）血脑屏障（bloodbrain barrier）：指血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。它们对药物的通过具有重要屏障作用。血脑屏障能阻止许多大分子、水溶性或解离型药物进入脑组织，只有脂溶性较高的药物才能以简单扩散的方式穿过血脑屏障。应注意，急性高血压或静脉注射高渗溶液可以降低血脑屏障的功能，炎症也可改变其通透性。青霉素在健康人即使静脉注射大剂量也很难进入脑脊液，但是可进入脑膜炎患者的脑脊液中，且可达到有效浓度。
一般来说，高脂溶性药物容易通过生物膜进入血脑屏障，但也有部分亲脂性强的药物不能通过血脑屏障（如环孢素、长春新碱、多柔比星等），原因是血脑屏障的脑毛细血管内皮细胞可高表达外排性转运体Pgp，将药物泵出使其不能通过血脑屏障。血脑屏障的脑毛细血管内皮细胞除了存在Pgp外，还有其他转运体，如碱性肽转运体、单羧酸类转运体等。这些转运体对外源性有机酸及天然乳酸在血脑屏障转运过程中发挥重要作用。
（2）胎盘屏障（placental barrier）：指胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。它能将母体与胎儿的血液分开。胎盘屏障能阻止水溶性或解离型药物进入胎儿体内，但脂溶性较高的药物能通过胎盘屏障。由于有些通过胎盘的药物对胎儿有毒性甚至可以导致畸胎，因此孕妇用药应特别谨慎。
近来研究发现胎盘屏障特别是在胎盘的滋养层细胞上也可高度表达Pgp，Pgp发挥外排泵的作用，导致药物逆向转运，从而保护胎儿免遭Pgp底物的损害。
（3）血眼屏障（bloodeye barrier）:是血液与视网膜、血液与房水、血液与玻璃体屏障的总称。脂溶性药物及相对分子质量小于100的水溶性药物易于通过。由于有血眼屏障，全身给药时药物很难在眼中达到有效浓度，因此需要采用滴眼或结膜下注射、球后注射及结膜囊给药的方式。
其他生理屏障还有血关节囊液屏障等，使药物在关节囊中难以达到有效浓度。对此应该采用局部直接注射给药以达到治疗的目的。
5药物与组织的亲和力药物与组织的亲和力不同可导致药物在体内选择性分布，常可导致某些组织中的药物浓度高于血浆药物浓度。如碘对甲状腺组织有高度亲和力，使碘在甲状腺中的浓度超过在其他组织的1万倍左右。所以放射性碘可用于甲状腺功能的测定和对甲状腺功能亢进的治疗。氯喹在肝内的浓度比在血浆中浓度高出700多倍，故常选氯喹治疗阿米巴性肝脓肿。
6药物转运体药物转运体可影响药物的分布。特别是在药物相互作用时，可使药物的分布发生明显变化而导致临床出现危象。
抗心律失常药物奎尼丁与止泻药咯哌丁胺均为Pgp的底物。一般情况下，咯哌丁胺作用于外周肠道的阿片受体起到止泻作用，此时由于中枢Pgp的外排作用，咯哌丁胺不能进入中枢。但与奎尼丁合用后，由于奎尼丁抑制了中枢的Pgp，使一般情况下不能进入中枢的咯哌丁胺可进入中枢并作用于中枢的阿片受体，产生严重的呼吸抑制作用。
（三）代谢
在体内吸收、分布的同时，药物在药物代谢酶的作用下进行化学结构的改变，称为代谢或生物转化（biotransformation）。大多数药物经生物转化后失去药理活性，称为灭活；少数药物经代谢后，由无活性药物转化为有活性的药物或由活性弱的药物转化为活性强的药物，称为活化。脂溶性药物被转运到肾脏后，肾小管管腔内液被重吸收，脂溶性药物被浓缩，可顺浓度梯度被肾小管重吸收，阻碍其肾排泄。药物生物转化的目的就是通过酶促反应，增加脂溶性药物和其他外源性物质的极性，利于其从肾脏排出体外，并终止了药物的药理作用。
1药物代谢部位机体的各组织器官都有不同程度代谢药物的能力，主要与药物代谢酶的分布及局部组织血流量有关。肝脏由于血流量高且含有大部分代谢酶，成为多数药物的主要代谢器官。药物除了可在肝脏代谢外，有的也可在小肠、肾、肺及脑组织等部位进行代谢或被肠内细菌代谢。
2药物代谢方式药物体内代谢通常分为两相反应：Ⅰ相反应（phase Ⅰ reactions）和Ⅱ相反应（phase Ⅱ reactions）（图24）。
（1）Ⅰ相反应：包括氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)过程。主要由肝微粒体混合功能氧化酶（细胞色素P450）以及存在于细胞质、线粒体、血浆、肠道菌丛中的非微粒体酶催化。在该过程中，药物的化学结构中被引入或暴露出极性集团，如产生OH、COOH、NH2或SH等。该反应使大部分药物的药理活性灭活，但也有少数药物被活化而作用增强，甚至形成毒性的代谢物。氧化的类型有硫氧化、氮氧化、环氧化、胺氧化、烯氧图24药物代谢方式
化、醇氧化等；还原类型有硝基还原、羰基还原、偶氮还原等；水解类型有酯键水解、酰键水解、糖苷水解等。
（2）Ⅱ相反应：为结合(conjugation)反应，该过程是药物分子结构中暴露出的极性基团与体内的化学成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等经共价键结合，生成易溶于水且极性高的代谢物，以利于迅速排出体外。结合类型有与葡萄糖醛酸、甘氨酸、牛磺酸、谷氨酰胺、谷胱甘肽、硫酸、甲基或乙酰基等结合。
每种药物代谢的方式不同，有的只需经过Ⅰ相或Ⅱ相反应，但多数药物要经过两相反应。多数药物的代谢是从Ⅰ相到Ⅱ相反应序贯进行，但也有例外。如异烟肼的酰肼部分先经Ⅱ相的乙酰化反应，然后再进行Ⅰ相的水解反应。
3药物代谢酶药物转化依赖于酶的催化，主要包括专一性酶和非专一性酶。
（1）专一性酶：如胆碱酯酶和单胺氧化酶分别转化乙酰胆碱和单胺类药物。
（2）非专一性酶：如肝微粒体混合功能氧化酶系统，简称肝药酶。肝微粒体混合功能氧化酶系统中最主要的酶为细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）。CYP是一个基因超家族(superfamily)，根据这些基因所编码蛋白质的相似程度，可将其划分为不同的基因家族(family)和亚家族(subfamily)。一般认为，同一家族的氨基酸序列应有40％以上是一致的，而同一亚家族内蛋白质的氨基酸序列应有55％以上是一致的。CYP基因超家族的命名是以CYP开头，后面的阿拉伯字母表示基因家族，其后的大写英文字母表示亚家族，最后的阿拉伯字母表示某个CYP酶的基因号码，如CYP3A4。在人类肝脏中与药物代谢密切相关的CYP主要是CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4，它们占肝脏中CYP总含量的75％以上。
肝药酶具有以下特性：①选择性低，可催化多种药物；②变异性大，易受多种因素影响，如遗传、年龄、营养状况、机体状态、疾病等，个体差异较大；③活性易受多种因素的影响，可能增强或减弱。
4影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素很多，但均可表现为代谢的加快或减慢。若代谢加快，可能会达不到有效的治疗作用；若代谢减慢，可能会导致药物的体内浓度升高，引起药物蓄积，产生毒性作用。了解影响药物代谢的因素，对于如何根据患者的病理、生理、药物特点等具体情况，充分发挥药物疗效、降低或抑制药物毒副作用，具有重要意义。
（1）酶的诱导和抑制：某些药物可使肝药酶的活性增强或减弱，进而影响药物的疗效及与其他药物的相互作用。
1）酶的诱导：某些化学物质能提高肝药酶的活性，从而使药物代谢加快，该现象称为酶的诱导（enzyme induction）。具有酶诱导作用的药物称为酶的诱导剂（enzyme inducing agent）。酶的诱导作用可产生两种临床后果。①使治疗效果减弱：由于酶诱导后代谢加快、加强，导致血浆药物浓度降低，从而使治疗效果减弱。例如苯巴比妥是典型的酶诱导剂，它能加速华法林的代谢，使其抗凝效果降低。利福平是肠道及肝脏CYP3A4的强诱导剂，可导致皮质激素、环孢素、奎尼丁、地西泮、华法林及地高辛的清除率明显增加，使这些药物治疗效果减弱。为了维持这些药物的治疗效果，在合用利福平时应相应增加它们的剂量。②使治疗效果增强，甚至产生毒性反应。这主要指那些在体内活化或产生毒性代谢物的药物。例如乙醇是肝CYP2E1的酶诱导剂，长期饮酒可增加对乙酰氨基酚的肝毒性。这是因为被乙醇诱导的CYP2E1酶能使对乙酰氨基酚转化的高度反应性毒性代谢物增多，因此诱发了肝毒性。
2）酶的抑制：某些化学物质能降低肝药酶的活性，从而使药物代谢减慢，该现象称为酶的抑制（enzyme inhibition）。具有酶抑制作用的药物称为酶的抑制剂（enzyme inhibitory agent）。酶的抑制作用也可产生两种临床后果。①使治疗效果减弱：这主要是指那些在体内活化的药物。这些药物经酶抑制作用后，活性代谢物生成减少，药物作用减弱。如可待因在体内与葡萄糖醛酸结合而被代谢，但少量的可待因被CYP2D6代谢为具有镇痛作用的吗啡，当与CYP2D6抑制剂合用时，因吗啡生成量减少从而降低了可待因的镇痛作用。②使治疗效果增强：对于在体内灭活的药物经酶抑制作用后，代谢减慢，作用增强，甚至导致毒性反应。如酮康唑是CYP3A4的竞争性抑制剂，当与被同酶催化的特非那定合用时，导致特非那定代谢明显减慢，血药浓度明显增加，可诱发致命性的心律失常。临床上常用的肝CYP的诱导剂与抑制剂见表21。

表21临床上常用的肝CYP的诱导剂与抑制剂
CYP诱导剂抑制剂3A4苯巴比妥、苯妥英钠、地塞米松、卡马西平、利福平、醋竹桃霉素、咪达唑仑酮康唑、孕二烯酮、西咪替丁、伊曲康唑、红霉素、三乙酰竹桃霉素、葡萄柚汁2C9苯巴比妥、利福平磺胺苯吡唑、苯妥英钠、氟康唑、华法林、甲磺丁脲、三甲双酮1A2奥美拉唑、兰索拉唑、咖啡因、肼屈嗪呋拉茶碱、氟伏沙明、环丙沙星、环苯贝特2C19苯巴比妥、利福平氟康唑、氟伏沙明、S美芬妥英2E1异烟肼、乙醇双硫仑、红霉素、环孢霉素2A6地塞米松、苯巴比妥、利福平香豆素、奎尼丁、丁呋洛尔、氟西汀1A13甲基胆蒽、二恶英7,8苯并黄酮、美替拉酮2C8利福平磺胺苯吡唑
（2）生理因素：影响药物代谢的生理因素主要包括年龄、性别、种族及疾病等。
1）年龄：不同年龄段的人对药物的代谢可能有明显的差异，如儿童的代谢功能尚未发育完全，而老年人的代谢功能逐渐降低，因此，儿童和老年人用药剂量要比成人低。胎儿及新生儿的肝药酶活性低，甚至缺乏活性，所以胎儿及新生儿用药时，多数情况下不仅药效高，而且容易产生毒性。
2）性别：男性和女性体内肝药酶的含量及活性都有差异。女性的CYP2C19及CYP3A4活性可能高于男性。
3）种族与个体差异：人群中药物代谢存在明显的个体差异，造成这种差异的原因有遗传学差异和非遗传学差异。遗传学差异主要是由种族或家族遗传特性所引起，研究显示肝药酶的活性强弱是由遗传因子决定的。而非遗传学差异主要由年龄、性别、肝功能、药物代谢的时间周期节律、营养状态等引起。
4）疾病：疾病可能会影响代谢器官的功能。肝脏是最主要的代谢器官，肝功能障碍可能导致药物代谢能力降低，从而使血药浓度升高、半衰期延长，因此，在对肝功能不全的患者用药时，有些药物需调整剂量。
（3）药物因素：药物的光学异构体、给药剂量及给药途径都可影响体内药物代谢的快慢。不同的异构体具有不同的药理活性和副作用，这可能是由于体内酶及药物受体具有立体选择性，使不同的异构体显示出代谢差异。随着药物剂量的增加，体内药酶不断接近饱和状态，再增加剂量，就可能导致药物浓度非线性地迅速增加，出现中毒反应。给药途径所产生的代谢差异主要与药物代谢酶在体内的分布以及局部组织血流量有关。在肝脏和胃肠道中存在多种药物代谢酶，有些口服药物的首关代谢较明显而使血药浓度降低。
（四）排泄
排泄指药物以原型或代谢产物的形式通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程。大多数药物及其代谢产物的排泄为被动转运，少数以主动转运方式排泄，如青霉素。机体排泄或分泌器官主要是肾脏，其次是胆管、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺等。
1肾脏排泄肾脏是最主要的排泄器官，大多数游离型药物及其代谢产物能通过肾小球滤过，进入到肾小管而被排泄；少数药物从近球小管主动分泌到肾小管而排泄。药物及其代谢产物经肾脏排泄有三种方式：肾小球滤过、肾小管主动分泌和肾小管被动重吸收。前两个过程是血中药物进入肾小管腔内，后一个过程是将肾小管腔内的药物再转运至血液中（图25）。

图25药物的肾脏排泄
（1）肾小球滤过：肾小球毛细血管网的基底膜通透性较大、滤过压较高，分子质量较小的物质均可以自由通过。影响药物从肾小球滤过的主要因素是药物与血浆蛋白的结合程度以及肾小球滤过率。肾小球滤过率降低或药物的血浆蛋白结合程度高均可使滤过药量减少。结合型药物分子质量较大，一般超过50 000，不能从肾小球滤过。游离型药物分子质量较小(多数药物分子质量小于1000)，容易通过具有较大筛孔的滤过膜。
（2）肾小管分泌：肾小管分泌为主动转运过程，药物沿逆浓度梯度从毛细血管穿过肾小管膜到达肾小管。肾小管上皮细胞有两类转运系统，有机酸与有机碱转运系统，分别转运弱酸性和弱碱性药物。分泌机制相同的两药合用，可发生竞争性抑制。如丙磺舒与青霉素合用使青霉素血浆浓度升高、疗效增强的原因是因为丙磺舒竞争性地抑制了肾小管的有机阴离子转运体，从而抑制了青霉素自肾小管的分泌而使血浆药物浓度升高、疗效增强。
（3）肾小管重吸收：游离型药物从肾小球滤过后，经肾小管分泌和重吸收。大多数药物的肾小管重吸收为被动转运，但含锂和氟的化合物以及尿酸是通过主动转运被重吸收的。肾小管有利于脂溶性药物通过，脂溶性低的药物或离子型药物重吸收较为困难，弱酸或弱碱性药物的重吸收依赖于肾小管液的pH。药物转运体也可介导某些药物经肾小管重吸收。如肾小管上皮细胞的寡肽转运体PEPT2可介导二肽、三肽以及肽类似物β内酰胺类抗生素经肾小管重吸收。
2胆管排泄某些药物经肝脏转化为极性较强的水溶性代谢产物，也可自胆汁排泄。药物从胆汁排泄是一个复杂的过程，包括肝细胞对药物的摄取、贮存、转化及向胆汁的主动转运过程。药物的理化性质及某些生物学因素能影响上述过程。对于从胆汁排泄的药物，除需要具有一定的化学基团及极性外，对其分子质量有一定阈值的要求，通常相对分子质量大于500的化合物可从人体胆汁排出，相对分子质量超过5000的大分子化合物较难从胆汁排泄。
由胆汁排入十二指肠的药物可从粪便排出体外，但有的药物也可再经肠黏膜上皮细胞吸收。经门静脉、肝脏重新进体循环的反复循环过程称为肝肠循环(hepatoenteral circulation)。肝肠循环的临床意义视药物经胆汁的排出量而定。药物从胆汁排出量多，肝肠循环能延迟药物的排泄，使药物作用时间延长。若中断肝肠循环，半衰期和作用时间都可缩短，利于某些药物解毒。如洋地黄毒苷中毒后，口服考来烯胺可在肠内与洋地黄毒苷形成络合物，中断后者的肝肠循环，加快其从粪便排出而解毒。胆汁清除率高的药物在临床用药上有一定的意义。如氨苄西林、头孢哌酮、利福平、红霉素等主要经胆汁排泄，其胆汁浓度可达血药浓度的数倍至数十倍，故可用于抗胆道感染。主要经胆汁排泄而非肾脏排泄的药物，当在肾功能不全时应用，常可不必调整用量。
3其他途径有些药物可从乳汁、唾液、泪液或汗液排泄。由于乳汁偏酸性，又富含脂质，因此脂溶性强的药物以及弱碱性药物易由乳汁排泄而影响乳儿，如吗啡、氯霉素等。某些药物可自唾液排出，且排出量与血药浓度有相关性。挥发性药物主要从肺排出，如吸入麻醉药等。某些药物也可从汗腺排泄，如利福平可使衣服染红。
第2节药物的速率过程
一、药动学基本原理
（一）房室模型
药物在体内的处置过程相当复杂，涉及其在体内吸收、分布、代谢和排泄过程，且始终处于动态变化之中。为了定量地描述药物体内过程的动态变化规律，常常要借助于数学的原理和方法来系统地阐明体内药量随时间变化的规律。房室模型理论是从速率论的角度，建立一个数学模型模拟机体。它将整个机体看成一个系统，并将该系统按动力学特性划分为若干个房室（compartment），把机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统，称之为房室模型（compartment model）。房室的划分主要依据药物在体内各组织器官的转运速率，只要某部位的药物转运速率相同或相似，就可归纳为一个房室，但这里所说的房室只是数学模型中的一个抽象概念，并不代表解剖学上的任何组织器官。同一房室中的各组织部位的药物浓度并不一定相同，但药物在其间的转运速率是相同或相似的。根据药物在体内的动力学特性，房室模型可分为一室模型、二室模型和多室模型。一室模型和二室模型在数学处理上较为简单，应用最为广泛；多室模型的数学处理相当繁琐，因而其应用受到限制。
1一室模型药物进入体内以后，能迅速地向各组织器官分布，并很快在血液与各组织器官之间达到动态平衡，即药物在全身各组织部位的转运速率相同或相似，此时可把整个机体看成一个房室，称之为一室模型（one compartment model）或单室模型。一室模型并不意味着体内所有组织在任何时刻的药物浓度都一样，而是指机体各组织的药物浓度能随血浆药物浓度的改变而平行地发生变化。
2二室模型药物进入体内后，很快进入机体的某些部位，但对另一些部位，则需要一段时间才能完成分布。从速率论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即二室模型（two compartment model）。二室模型由两个房室组成，即中央室（central compartment）和外周室（peripheral compartment）。中央室是由一些血流比较丰富、膜通透性较好、药物易于灌注的组织（如心、肝、肾、肺等）组成的，药物往往首先进入这类组织，血液中药物可迅速与这些组织中药物达到动态平衡。血流不太丰富、药物转运速度较慢且难以灌注的组织（如脂肪、静止状态的肌肉等）归并成另一个房室，称为外周室，这些组织中的药物与血液中的药物需经一段时间方可达到动态平衡。
图26描述了一室、二室房室模型的概念图、模型图、血药浓度时间曲线、相应的药物速率微分方程和血药浓度计算公式。

图26药动学的房室模型
3多室模型若在上述二室模型的外周室中又有一部分组织器官或细胞内药物的分布特别慢，则还可以从外周室中划分出第三室。分布稍快的称为浅外室，分布最慢的称为深外室，由此形成三室模型。按此方法，可以将在体内分布有多种速率的药物按多室模型（multicompartment model）进行处理。
4生理药动学模型经典的房室模型有许多局限性，它不能直接了解不同组织器官药物浓度的真实情况。当药物在体内分布到具有高亲和力的组织器官、效应靶器官或特殊毒性器官时，房室模型不能描述其特殊的体内过程。生理药动学模型（physiological pharmacokinetic model）是建立在机体的生理、生化、解剖和药物热力学性质基础上的一种整体模型。通常将每个组织器官作为一个单独的房室看待,房室间模拟生理情况，以血液循环连接。相应的组织房室间考虑下列生理、生化、解剖学参数：①组织大小、血流灌注速率和肾小球滤过率；②酶活性参数（Vmax,Km）；③药物热力学性质如脂溶性、电离性等；④药物与机体相互作用性质,如膜通透性、药物与血浆蛋白结合率以及药物与组织亲和力等。因此这种模型与机体的生理、生化和解剖学联系在一起。理论上,该模型有下列功能：①预测任何组织器官中药物浓度及代谢产物的经时过程;②定量地描述病理情况下药物的体内过程变化；③将在动物中获得的结果外推至人,从而预测药物在人体的药动学过程。
5药动学药效动力学模型药动学药效动力学模型（pharmacokineticpharmacodynamic model，PKPD）是综合研究体内药物的动力学过程与药效量化指标的动力学过程及其相互间定量转换关系的现代药动学的重要分支学科。该模型是在不同时间测定血药浓度和药物效应，将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定量分析三者的关系，这将为新药开发阐明药物作用机制，设计药物剂型以及为临床合理用药提供重要的研究方法和理论依据。
（二）药物在体内的速率过程
药物吸收进入血液循环后，分布、代谢和排泄过程可使其血药浓度衰减。按药物转运或消除速率与药物浓度间的关系，药物在体内的速率过程分为一级动力学、零级动力学和米曼氏动力学过程（图27）。

图27三种动力学过程的药时曲线图
1一级动力学过程药物在体内某部位的转运速率与该部位的药物量或血药浓度的一次方成正比，即单位时间内药物浓度按恒定比例消除，称为一级速率过程（first order rate process）或一级动力学过程。药物的被动转运，其转运速率与膜两侧浓度差成正比，属于一级动力学过程。一级动力学消除的药时曲线在坐标图上作图时呈反抛物线，但在对数坐标图上则为直线，呈指数衰减，故一级动力学是线性动力学（linear kinetics）。描述药物在体内按一级动力学消除引起的血浆内药物浓度衰减规律的方程式为dCdt=-keC(21)C为体内可消除的药物，ke为消除速率常数（elimination rate constant），表示体内药物的代谢和排泄速率，负值表示药物经消除而减少，t为时间。经积分后得到t时的药量Ct与初始药量（t=0时）C0的关系：Ct=C0eket(22)转换成对数形式为logCt=-ket2303+logC0(23)将实验所得给药后相应时间的药物浓度在对数坐标图上作图，可目测到一条直线，其斜率为-ke2303，可据此求出ke，根据回归方程可得直线的截距为logC0，从而求出C0。
一级动力学过程有被动转运的特点，只要是按浓度梯度控制的简单扩散都符合一级动力学过程。由于多数药物的转运都是简单扩散，故多数药物属一级动力学过程。它的特点：
(1)药物转运呈指数衰减，每单位时间内转运的百分比不变，即等比转运，但单位时间内药物的转运量随时间而下降。
(2)半衰期、总体清除率恒定，与剂量或药物浓度无关。
(3)血药浓度对时间曲线下的面积与所给予的单一剂量成正比。
(4)按相同剂量相同间隔时间给药，约经5个半衰期达到稳态浓度；约经5个半衰期，药物在体内消除近于完毕。
2零级动力学过程零级动力学过程是指药物自某房室或某部位的转运速率与该房室或该部位的药量或浓度的零次方成正比。药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的药物量不变，而单位时间内消除的药物百分率随时间改变。在对数坐标图上药时曲线的下降部分呈抛物线，故属于非线性动力学（nonlinear kinetics）。零级消除动力学过程通常是由于体内消除药物的能力达到饱和所致。描述零级动力学过程的公式：dCdt=-k0(24)将上式积分后得Ct=C0-k0t(25)k0是零级速率常数，将t时的药物浓度与时间在普通坐标纸上作图可得一条直线，其斜率为-k0，而大剂量给药后t时的药物浓度与时间在半对数坐标纸上作图可得一条曲线。零级动力学过程的特点：
(1)转运速度与剂量或浓度无关，按恒量转运，即等量转运。但每单位时间内转运的百分比是可变的。
(2)半衰期、 总体清除率不恒定。 剂量加大， 半衰期可超比例延长， 总体清除率可超比例减少。
(3)血药浓度对时间曲线下的面积与剂量不成正比，剂量增加，其面积可超比例增加。
产生零级动力学过程的主要原因是药物代谢酶、药物转运体以及药物与血浆蛋白结合的饱和过程。因此零级动力学过程有主动转运的特点，任何耗能的逆浓度梯度转运的药物，因剂量过大均可超负荷而出现饱和限速，称之为容量限定过程（capacitylimited rate processes）。如乙醇、苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素和丙磺舒等可出现零级动力学过程。按零级动力学过程消除的药物，在临床上增加剂量时，有时可使血药浓度突然升高而引起药物中毒，因此对于这类药物，临床上增加剂量给药时一定要加倍注意。
3米曼氏动力学过程米曼氏动力学（MichaelisMenten kinetics）过程是包括一级和零级动力学在内的混合动力学过程。该过程在低浓度时，属于一级动力学过程；而在高浓度时，则属于零级动力学过程。描述米曼氏速率过程的公式如下：dCdt=-Vmax·CKm+C(26)式（26）中dCdt是指t时的药物消除速率，Vmax是该过程的最大速率常数，Km为米曼氏速率常数，等于在50%最大消除速率时的药物浓度。
当KmC时，即体内药物消除能力远远大于药物量时，C可以忽略，此时dCdt=-Vmax·CKm，其中VmaxKm=ke，则dCdt=-keC，成为一级动力学过程；
当CKm时，即体内药物量远远大于机体药物消除能力，则Km可以忽略，此时dCdt=-Vmax，