第一章.新型冠状病毒肺炎的发生与流行 1 2 第一章.新型冠状病毒肺炎的发生与流行 第一节 冠状病毒的种类及危害 一、概述 冠状病毒属于套式病毒目、冠状病毒科、冠状病毒亚科,广泛存在于自然界。冠状病毒颗粒直径为80~160 nm,呈球形或椭球形[图1-1-1(a)、(b)]。病毒颗粒表面有球棒状的突出部分,由刺突糖蛋白(spike glycoprotein,S)组成。在一些β冠状病毒属病毒(如HCoV-OC43和HCoV-HKU1)中,突出部分还有血凝素-酯酶(hemagg-lutinin-esterase,HE)蛋白。病毒包膜由膜糖蛋白(membrane glycoprotein,M)构成,通过三个跨膜结构域嵌入病毒包膜。少量小的跨膜蛋白——包膜(envelope,E)蛋白也出现在包膜中。核衣壳(nucleocapsid,N)蛋白以串珠的形式结合到RNA基因组上,形成螺旋对称的核衣壳。 病毒基因组为单股正链RNA,5′端有甲基化帽子结构,3′端具有多聚腺苷酸尾结构,全长27~32 kb,是已知的基因组最长的RNA病毒。冠状病毒可引起人和脊椎动物的呼吸系统、消化系统以及神经系统疾病。 二、冠状病毒的分类 1937年研究者首先从鸡体内分离出冠状病毒,1965年又获得了第一株人体冠状病毒分离株。由于囊膜表面具有许多棒状凸起,在电镜下其形态呈日冕状,故称为冠状病毒。1975年,国际病毒分类委员会(The International Committee on Taxonomy of Viruses,ICTV)正式命名了冠状病毒科,并分为冠状病毒(coronairiane)亚科和环曲病毒(toroviriane)亚科。2011年,ICTV根据系统发生关系以及基因组结构,将冠状病毒分为4个属,分别是α、β、γ和δ冠状病毒属。其中,β冠状病毒属又包括了A、B、C和D 4个亚群。 目前,共发现7种可感染人类的冠状病毒,分别为HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、MERS-CoV,以及引起本次新型冠状病毒肺炎暴发的SARS-CoV-2。HCoV-229E和HCoV-NL63属于α属冠状病毒;HCoV-OC43、SARS-CoV、SARS-CoV-2、HCoV-HKU1和MERS-CoV属于β属冠状病毒,其中,HCoV-OC43和HCoV-HKU1属于A亚群,SARS-CoV和SARS-CoV-2属于B亚群,MERS-CoV属于C亚群。 在ICTV制定的分类系统中,SARS-CoV与SARS-CoV-2属于同一个种,即SARS相关病毒(severe acute respiratory syndrome related coronavirus,SARSr-CoVs)。该种又分为3个谱系,分别为L1、L2、L3,SARS-CoV属于L1,有两个单独的SARSr-CoV没有归到这些谱系中,包括YN(一种来自中国云南省的冠状病毒)和BG(一种来自保加利亚的冠状病毒)。中东呼吸综合征相关冠状病毒(Middle East respiratory syndromerelatedcoronavirus,MERSr-CoV)则分为两个主要的病毒谱系L1和L2。L1存在于人类和骆驼中,L2仅存在于骆驼中。此外,在MERSr-CoV中还发现了另外两小类病毒B1和B2,以及来自南非的病毒SA。 三、冠状病毒的危害 1.对人类健康的危害 α和β冠状病毒属的病毒感染哺乳动物,γ和δ冠状病毒属的病毒可感染鸟类,但其中一些也可感染哺乳动物。α和β冠状病毒属的病毒通常引起人类呼吸系统疾病和动物胃肠炎。 经典的冠状病毒感染主要发生在冬季,且广泛发生在世界各地。人冠状病毒主要有两个血清型(Hcov-229E、HCov-OC43),是人呼吸道感染的主要病原体,人类20%的普通感冒由冠状病毒引起,也是成人慢性支气管炎急性加重的重要病因之一。SARS-CoV和MERS-CoV是两种高致病性病毒,可引起人类严重的呼吸综合征。本次的SARS-CoV-2也可导致感染者发生病毒性肺炎,并在人群中迅速播散。其他4种人冠状病毒(HCoV-NL63、HCoV-229E、HCoV-OC43和HKU1)一般仅诱发轻度上呼吸道感染,但在婴幼儿和老年人中也可能出现严重的感染症状。 (1)SARS-CoV的危害 严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)最早于2002年11月左右在广东省佛山市暴发,在短短几个月之内播散到全球29个国家,超过8 000人被感染。直至2003年7月5日世界卫生组织(World Health Organization,WHO)宣布SARS疫情结束,共造成774人死亡,病死率约为9.6%,死亡病例以老年人居多,65岁以上患者病死率高达52%。合并其他疾病,如脑卒中、糖尿病、心脏病、肺气肿、肿瘤等疾病患者的病死率较高。 SARS-CoV可识别宿主细胞的血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2),通过细胞膜融合作用侵入宿主细胞,在宿主细胞内进行基因组的复制以及蛋白质的合成,组装成新的冠状病毒,造成宿主细胞的坏死或者凋亡,进而损伤组织器官。肺是SARS-CoV的主要靶器官,病毒可直接侵犯支气管上皮细胞和肺泡上皮细胞,造成肺实质的损害;也可激活巨噬细胞和淋巴细胞,释放大量的细胞因子、炎症介质和自由基,使血管通透性增加,大量炎症细胞浸润和纤维蛋白渗出,与坏死脱落的肺泡上皮细胞共同导致透明膜的形成,进一步形成弥漫性肺泡损伤。此外,SARS-CoV也可侵犯肠道和免疫器官,如淋巴结、脾脏等,造成肠道和免疫功能受损。 SARS患者以发热为首发和主要症状,体温一般高于38℃,持续高热伴畏寒、乏力、肌肉酸痛、关节酸痛,头痛;也可有呼吸系统症状,表现为干咳少痰,少部分患者出现咽痛,可有胸闷,严重者逐渐出现呼吸加速,甚至呼吸窘迫;部分患者可出现恶心、呕吐、腹泻甚至水样泻等消化道症状。23%~32%的患者可进展为危重症SARS,表现为呼吸困难、低氧血症、休克或多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)。此外,部分患者还可出现并发症,包括自发肺部感染、肺间质增生、肺纤维化、纵隔气肿、皮下气肿以及气胸、骨缺血坏死(多见于使用糖皮质激素治疗后)等。 除了急性临床症状外,SARS也可能对人体健康造成长期的损害。据调查,大多数SARS患者能治愈,但在患病1年后的总体健康状态和社会功能仍低于正常水平,心理健康医疗资源的使用率显著高于正常水平,许多患者反映无法恢复到患病前的工作状态。 (2)SARS-CoV-2的危害 新型冠状病毒肺炎(简称“新冠肺炎”)目前正在全国和世界范围内迅速传播。截至2020年6月23日16时,全国累计确诊病例85 070例,死亡病例4 646例,死亡病例多见于有基础疾病,如高血压、糖尿病、冠心病等患者。在中国疫情得到遏制之时,全球却暴发了更大规模的疫情,截至2020年6月23日16时全球累计确诊病例8 993 659例,其中死亡病例469 587例。美国是报告病例数最多的国家,累计2 268 753例,其中死亡病例119 761例。 SARS-CoV-2通过飞沫或者接触传播进入人体后,通过S蛋白与宿主细胞血管紧张素转化酶2(ACE2)相结合,侵入人体细胞,主要造成呼吸系统的损伤。病毒大量复制可直接导致肺泡上皮细胞和血管内皮细胞裂解死亡,造成肺损伤,同时血管通透性增加,肺内出现细胞黏液样渗出,导致肺水肿和透明膜形成;大量炎症细胞浸润,产生并释放大量细胞因子和炎性介质,包括白细胞介素-1β(IL-1β)、γ干扰素(IFN-γ)、γ干扰素诱导蛋白-10(IP-10)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、白细胞介素-4(IL-4)和白细胞介素-10(IL-10),造成机体炎性损伤,甚至导致细胞因子风暴。此外,病毒诱导机体产生的IgG虽然可中和病毒,但也可同时触发FcR介导的炎症反应造成急性肺损伤。除了对呼吸系统的损伤外,病毒也可能会诱导淋巴细胞的坏死与凋亡,同时病毒的直接破坏与诱导的炎性反应以及药物的使用也可造成肝脏与肾脏损伤。 患者以发热、干咳、乏力为主要临床表现,少数伴有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹泻。约80%的实验室确诊病例为轻型和普通型,13.8%的患者可发展为重症,6.1%的患者可发展为危重症。重症患者多在发病一周后出现呼吸困难和(或)低氧血症,甚至可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克,难以纠正的代谢性酸中毒和凝血功能障碍以及多器官功能衰竭。部分患者还出现气胸、心脏损伤、肝功能衰竭、急性肾损伤等临床症状。 (3)MERS-CoV的危害 中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome,MERS)是由MERS-CoV引起的高度致死性呼吸系统疾病。2012年6月在沙特阿拉伯吉达从一名因严重呼吸系统疾病死亡的患者中首次被分离出来。截至2020年1月底,全球报告了2 519例实验室确认的MERS病例,包括866例相关死亡,病死率为34.3%。大多数病例来自沙特阿拉伯(2 121例),包括788例相关死亡,病死率为37.1%。尽管大多数MERS病例发生在沙特阿拉伯和阿拉伯联合酋长国,但欧洲、美国和亚洲都有中东旅行者或其接触者的病例报道。 MERS病毒可通过与宿主细胞的二肽基肽酶-4(DPP-4)受体结合,介导病毒进入宿主细胞内,进行病毒复制。受感染的肺组织中性粒细胞和巨噬细胞浸润以及肺泡水肿,可导致急性高致死性肺炎。病毒可通过直接侵犯肾脏细胞或者通过低氧血症引起肾损伤,从而导致肾功能不全甚至肾衰竭。 MERS的临床表现从无症状或轻度症状到急性呼吸窘迫综合征和导致死亡的MODS。MERS患者通常会在初期出现发热、发冷、咳嗽、咽痛、肌痛和关节痛,随后在一周内发生呼吸困难并迅速发展为肺炎,通常需要通气和其他器官支持治疗。此外,还有部分患者可出现消化道症状,如呕吐、腹泻等。严重症状最常见于有合并症的患者,例如糖尿病、肾衰竭和潜在的免疫抑制患者。目前尚无针对MERS的特异抗病毒治疗药物,感染的预防和控制措施对于防止在医疗机构中的传播至关重要。 2.对社会经济的危害 冠状病毒疫情的暴发不仅对个人身体健康造成直接或间接的危害,还会产生大量用于疫情防控、疾病治疗以及相关科研的费用,更给疫区的交通运输、商品交易、旅游业等带来重大打击,给社会的稳定与经济发展带来挑战与威胁。 据估计,全球SARS流行造成的经济损失高达300亿美元,加拿大经济损失估计为32亿~64亿美元。东亚的年经济增长率下降1%,其中新加坡经济损失达49亿美元。中国的总经济影响为253亿美元,2003年仅北京旅游部门的损失达14亿美元。中国香港经济损失估计为37亿美元。 虽然目前SARS-CoV-2疫情尚未结束,对中国乃至世界经济的影响还无法准确估计,但有专家推测在暴发的第一季度中国GDP增长可能同比下滑4.5%,全球GDP可能下降约0.42%,其中零售、旅游和酒店业受到的影响最大。 MERS同样带来了巨大的经济损失。仅韩国的旅游损失就高达26亿美元。据估计,与非公民游客减少相关的住宿、餐饮服务和运输行业的损失分别为5.42亿美元、3.59亿美元和1.06亿美元。 此外,一些α型冠状病毒和β型冠状病毒可感染牲畜,引发牲畜之间病毒性传染病,如猪传染性胃肠炎病毒(porcine transmissible gastroenteritis virus)、猪肠道腹泻病毒(porcine enteric diarrhoea virus,PEDV)和猪急性腹泻综合征冠状病毒(swine acute diarrhoea syndrome coronavirus,SADS-CoV)。2016~2017年,广东省数个养猪场暴发的猪急性腹泻综合征(swine acute diarrhoea syndrome coronavirus,SADS)的病原体就是SADS-CoV,导致了大量仔猪的死亡,出生5天以内的仔猪死亡率高达90%。 参 考 文 献 [1] 郝鹏飞,许汪,杜寿文,等.冠状病毒起源、受体及新型冠状病毒检测与疫苗最新研究进 展[J].新发传染病电子杂志,2020,5(2):74-78. [2] CUI J, LI F, SHI Z L. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses [J]. Nat Rev Microbiol, 2019, 17(3): 181-192. [3] PEIRIS J S M, GUAN Y, YUEN K Y. Severe acute respiratory syndrome [J]. Nat Med, 2004, 10 (12Suppl): S88-97. [4] ALIMUDDIN Z, HUI DAVID S, STANLEY P. Middle East respiratory syndrome [J]. Lancet, 2015, 386 (9997): 995-1007. [5] WAYNE K. Canadians still stung by WHO’s SARS travel advisory [J]. Lancet, 2003, 361 (9369): 1624. [6] HEESOO J, MASKERY B A, BERRO A D, et al. Economic impact of the 2015 MERS outbreak on the Republic of Korea’s Tourism-Related industries [J]. Health Secur, 2019, 17 (2): 100-108. [7] LIN C M, SAIF L J, DOUGLAS M, et al. Evolution, antigenicity and pathogenicity of global porcine epidemic diarrhea virus strains [J]. Virus Res, 2016, 226 (12): 20-39. (肖志强 赵 卫) 第二节 COVID-19的发现与命名 一、新型冠状病毒肺炎的发现 2019年12月底,武汉市部分医疗机构陆续出现不明原因肺炎患者。2019年12月31日,国家卫生健康委员会专家组抵达武汉,开展了相关检测核实工作。同日,武汉市组织同济医院、湖北省疾病预防控制中心、中国科学院武汉病毒所、武汉市传染病医院及武汉市疾病预防控制中心等单位的临床医学、流行病学、病毒学专家进行会诊,初步认为上述病例系病毒性肺炎。 2020年1月2日,中国科学院武汉病毒研究所获得新型冠病毒基因组全序列。2020年1月6日,中国疾病预防控制中心实验室从1例阳性患者样本中分离出病毒。由于该病毒在电镜下呈现典型的冠状病毒形态,本次不明原因病毒性肺炎病例的病原体初步判定为新型冠状病毒。2020年1月10日,上海市公共卫生临床中心、华中科技大学武汉中心医院等研究团队完成了病原核酸基因组全序列测定,并将数据共享。 2020年1月20日,国家卫生健康委员会将新型冠状病毒感染的肺炎纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病,并采取甲类传染病的预防、控制措施。将新型冠状病毒感染的肺炎纳入《中华人民共和国国境卫生检疫法》规定的检疫传染病管理。目前,此次新型冠状病毒来源尚不明确,其溯源工作正在进行中。2020年1月23日,中国科学院武汉病毒研究所报道了新型冠状病毒基因组全序列与一种蝙蝠冠状病毒(RaTG13)非常相似,同源性高达96.2%,并且发现该病毒与SARS-CoV一样,均使用ACE2受体进入宿主细胞。2020年1月25日,中国科学家在《新英格兰医学杂志》上发表研究论文表示,新型冠状病毒属于β冠状病毒属,并将其列为可感染人类的冠状病毒科中的第7个成员。此后,浙江、广东等地也相继分离出新型冠状病毒株。 二、新型冠状病毒肺炎及其病原体的命名 2020年1月15日至3月3日,国家卫生健康委员会先后发布了7个版本的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》,将疾病名称从“新型冠状病毒感染的肺炎”改为“新型冠状病毒肺炎”。2020年2月11日,WHO在瑞士日内瓦宣布将疾病命名为“Coronavirus Disease 2019”(2019年冠状病毒病),简称“COVID-19”。2020年2月21日,国家卫生健康委发布了关于修订新型冠状病毒肺炎英文命名事宜的通知,明确规定将“新型冠状病毒肺炎”英文名称修订为“COVID-19”,与WHO命名保持一致,中文名称保持不变。 2020年1月12日,WHO将新型冠状病毒命名为“2019 novel coronavirus”,简称“2019-nCoV”,中文名为“2019新型冠状病毒”。2020年2月11日,国际病毒分类学委员会的冠状病毒研究小组(Coronavirus Study Group,CSG)在BioRxiv上发布了一份手稿,根据相关冠状病毒的系统发育分析,将2019-nCoV重命名为“severe acute respiratory syndrome coronavirus 2”(严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2),简称“SARS-CoV-2”。 参 考 文 献 [1] ZHOU P, YANG X, WANG X, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin [J]. Nature, 2020, 579 (7798): 270-273. [2] ZHU N, ZHANG D, WANG W, et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China [J]. N Engl J Med, 2020, 382 (8): 727-733. [3] JIANG S, SHI Z, SHU Y, et al. A distinct name is needed for the new coronavirus [J]. Lancet, 2020, 395 (10228): 949. [4] SHU L. Avoid stigmatizing names for 2019 novel coronavirus [J]. Nature, 2020, 578 (7795): 363. (肖志强 赵 卫) 第三节 新型冠状病毒肺炎流行病学概况 一、传染源 本病传染源主要是新型冠状病毒感染的患者,隐性感染者(即无症状感染者)也可能成为传染源。潜伏期患者和恢复期患者的传染性尚不明确。 1.病毒的来源 新型冠状病毒属于β冠状病毒属,是一种有囊膜的单链RNA病毒。目前研究显示,与蝙蝠SARS样冠状病毒(bat-SL-CoVZC45)同源性达85%以上,与人类SARS病毒的核苷酸同源性达到78%,与MERS病毒的同源性达到约50%。蝙蝠体内拥有种类最多的冠状病毒,是多种冠状病毒的宿主。研究报道,SARS-CoV-2与穿山甲分离出的冠状病毒同源性达99%,提示穿山甲可能为中间宿主。最初的流行病学调查显示,此次疫情与武汉华南海鲜市场(存在野生动物交易)有关。最早41例确诊病例中,有27例报告曾接触过华南海鲜市场。但在此后的新增病例中发现了无华南海鲜市场接触史的病例在增加,并出现聚集性病例及无武汉旅游史病例,同时世界各地均有疾病暴发,且多处与武汉及中国输入性病例无关。因此,目前认为本次新型冠状病毒最初的来源仍需进一步溯源。 2.病毒变异情况 病毒样本之间的全长基因组序列几乎完全相同,提示病毒未发生明显的变异。对新型冠状病毒的密切监测也表明,不论是环境中分离的病毒,还是前期在人体中分离的病毒,再到近日分离的病毒,均未发现明显的变异。但目前有研究发现103个SARS-CoV-2基因组中,SARS-CoV-2病毒进化为两种主要类型(L型和S型),S型是祖先型,L型可能是从S型演变而来的,故考虑新型冠状病毒在其发展过程中存在发生突变的可能。 3.动物宿主 大多数种类的蝙蝠栖息于热带和亚热带雨林或岩洞中,距离人类活动区域较远。目前认为,来自蝙蝠的病毒需要进入某种半野生状态的哺乳动物(即动物宿主)体内继续进化,经过一定的突变和重组后传播到人类。最新研究表明,穿山甲有可能为新型冠状病毒的潜在动物宿主,从穿山甲分离的β型冠状病毒与目前感染人的毒株序列相似度高达99%。动物宿主的发现,可能对新型冠状病毒的源头防控具有重要意义。 4.传染源的种类 随着华南海鲜市场和多数地区野生动物交易市场的关闭,目前认为野生动物(动物宿主)已经不再是当前疫情流行的主要传染源。传染源主要是新型冠状病毒感染的患者。隐性感染者也可能成为传染源,这种情况既往在SARS疫情中并未出现。隐性感染者无症状,难以被及时诊断、隔离,易造成社区中传染源的积累,导致控制疾病传播的难度增大。除了患者和隐性感染者以外,有研究提示,处于潜伏期的患者也可能存在一定的传染性,从而将新型冠状病毒传染给他人。还有研究发现,恢复期的患者也可以检测到病毒,提示也极可能具有传染性。 二、传播途径 目前认为,经呼吸道飞沫传播和密切接触传播是主要的传播途径。在相对封闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况下存在经气溶胶传播的可能。由于在粪便及尿中可分离到新型冠状病毒,存在粪-口途径传播风险;母婴传播等途径有待研究证实。 1.呼吸道飞沫传播 呼吸道飞沫传播是新型冠状病毒传播的主要方式。病毒通过患者咳嗽、打喷嚏、谈话时产生的飞沫传播,易感者吸入后导致感染。 2.间接接触传播 新型冠状病毒也可通过与感染者间接接触而传播。间接接触传播是指含有病毒的飞沫沉积在物品表面,手接触污染后,再接触口腔、鼻腔、眼睛等黏膜,会导致感染。广州、山东等地在检测确诊患者的居住环境时,在门把手、手机等物品表面检测到了新型冠状病毒。直接接触是指含有病毒的体液直接传播至易感者,当与无症状感染者亲密接触时,可能存在感染风险。 3.粪-口途径传播 粪-口途径传播尚待明确。近期,在武汉、深圳地区甚至美国的首例病例中都在确诊患者的粪便中检测到了新型冠状病毒,说明病毒可以在消化道复制并且存在,提示存在粪-口途径传播的可能,因此,进食病毒污染且未经消毒的食物有引起感染和传播的风险。也有观点认为,粪便中的病毒可能通过含有病毒的飞沫形成气溶胶的方式再传播,需要进一步的调查研究。 4.气溶胶传播 气溶胶传播是指飞沫在空气悬浮过程中失去水分而剩下的蛋白质和病原体组成的核,形成飞沫核,可以通过气溶胶的形式漂浮至远处,造成远距离的传播。最新版指南提出在暴露于高浓度气溶胶情况下新型冠状病毒可通过气溶胶传播。 5.母婴传播 目前已经有报道,母亲为确诊新型冠状病毒肺炎患者,新生儿出生30小时后咽拭子病毒核酸阳性的病例,提示新型冠状病毒可能通过母婴传播引起新生儿感染,当然还需要更多的科学研究证实。 三、易感人群 1.人群普遍易感 新型冠状病毒肺炎是一种新发传染病,人群没有免疫力,普遍易感。从全国患者的年龄分布来看,各年龄段人群均对新型冠状病毒没有抵抗性,只要满足传播条件均可以感染。对一组4 021例2020年1月26日前确诊患者的分析表明,各年龄段人群普遍易感,其中30~65岁患者占71.45%,10岁以下儿童患者占0.35%。老年人和患有哮喘、糖尿病、心脏病等基础疾病的人感染病毒的风险可能增加。 2.高危人群 新型冠状病毒肺炎患者、隐性感染者的密切接触者是新型冠状病毒感染的高危人群。医护人员和患者家属在治疗、护理、陪护、探望患者时,同患者近距离接触次数多,感染风险高。发病初期,由于对本病的传染性认识不足,医护人员感染比例较高。一组对来自31省(自治区、直辖市)552家医院的1 099例确诊新型冠状病毒肺炎患者(诊断日期截至2020年1月29日)的回顾性分析发现,医务人员的感染比例为2.09%。 四、流行特征 自2019年12月中旬以来,新型冠状病毒肺炎疫情经历了局部暴发、社区传播和大范围传播三个阶段。 1.传播动力学 一项对流行初期425例新型冠状病毒肺炎患者(报告时间截至2020年1月22日)的回顾性研究表明,新型冠状病毒肺炎的平均潜伏期为5.2天(95%CI:4.1~7.0),P95为12.5天;在早期阶段,流行加倍时间为7.4天,即感染人数每7.4天增加一倍,平均连续间隔(由一人传至另一人的平均间隔时间)为7.5天(95%CI:5.3~19.0),基本再生数(R0)估计为2.2(95%CI:1.4~3.9),即每例患者平均感染2.2人。WHO估计的R0为1.4~2.5。通常随着防控措施的实施,R0也会发生变化。值得关注的是,在2020年1月1日前发病的病例中,与市场有关联的患者占55%,而2020年1月1日以后发病的患者中该比例仅为8.6%,提示自2020年1月1日以后新型冠状病毒肺炎的流行已经转为社区传播阶段。目前已有新型冠状病毒第四代传播的报道,表明病毒能够实现持续的人际传播。 2.发病至诊断时间 对初期425例新型冠状病毒肺炎患者的分析发现,从发病至首次就诊的平均间隔为5.8天(2020年1月1日前发病的患者)或4.6天(2020年1月1~11日发病的患者);从发病到住院的平均间隔为12.5天(2020年1月1日前发病的患者)或9.1天(2020年1月1~11日发病的患者)。对全国4 021例确诊患者的分析发现,从发病到诊断的平均间隔为5天;并且,两者之间的间隔随发病时间的后移逐步缩短,2020年1月14日之前、2020年1月14~22日和2020年1月22日之后发病的患者,从发病到诊断的平均间隔分别为14天、6天和1天,表明对新型冠状病毒肺炎病例的发现和诊断能力逐渐提高;重症患者从发病到住院的平均时间为7天,发病到诊断的平均时间为8天,均明显高于轻症患者;与存活患者相比,死亡患者的发病至诊断时间明显延长(平均为9天),从发病到死亡的平均时间间隔为9.5天。 3.传播阶段 新型冠状病毒自2019年12月中旬以来,就在密切接触人群中开始了人际传播。传播过程可以分为三个阶段:①华南海鲜市场暴露所致的局部暴发阶段。该阶段主要在2019年12月底前,主要在接触华南海鲜市场的人群中形成局部暴发。这一阶段的病例大多与华南海鲜市场的暴露有关。②疫情扩散形成的社区传播阶段。病毒通过接触华南海鲜市场的人群扩散到社区,形成社区传播,在武汉市多个社区和家庭内发生人际传播和聚集性传播。③疫情蔓延形成的大范围传播阶段。由于恰逢中国农历春节,人员流动性很大,疫情迅速扩大和蔓延,从湖北省迅速扩大到我国其他地区。同时,世界范围内病例逐渐增多。2020年1月30日,WHO宣布本次疫情为“国际关注的突发公共卫生事件”(Public Health Emergency of International Concern)。 五、临床特征 概括临床表现、实验室检查和影像学检查,新型冠状病毒肺炎患者分为轻型、普通型、重型和危重型、无症状感染者,多数患者表现为轻型和普通型。 1.临床表现 一项对1 099例确诊患者(诊断日期截至2020年1月29日)的分析发现,新型冠状病毒肺炎患者最常见的症状为发热(87.9%)和咳嗽(67.7%),而腹泻(3.7%)和呕吐(5.0%)少见;25.2%的患者至少合并一种基础疾病(如高血压、慢性阻塞性肺疾病);82.1%的患者出现淋巴细胞减少;50%患者入院时胸部CT表现为磨玻璃样阴影;5%的患者需要在ICU接受治疗。在ICU接受治疗的患者年龄更大,更有可能合并基础疾病,也更容易出现呼吸困难;存活出院患者中位住院时间为10天。同时此研究发现有16.7%的新型冠状病毒肺炎患者出现心律失常,7.2%的患者超敏肌钙蛋白Ⅰ升高。其中657例患者中90例(13.7%)肌酸激酶升高(>200 U/L)。另一项研究发现137例患者中7.3%的患者以心悸为首发症状。均提示在新型冠状病毒肺炎患者中可能出现心肌损害,甚至可引起暴发性心肌炎。在针对武汉214例患者的研究中,78例(36.4%)患者有神经系统表现。病情严重的患者可能会出现神经系统症状,如急性脑血管疾病,意识障碍和骨骼肌损伤。 2.患者的构成 对全国4 021例确诊患者的分析发现,轻型、普通型和重型患者的比例分别为4.5%、69.9%和25.5%。对1 099例患者的分析发现,重型患者的比例达到15.7%。可见,新型冠状病毒肺炎患者多数为普通型和重型。 3.治疗措施 对1 099例新型冠状病毒肺炎患者的回顾性分析发现,在治疗方面,分别有38.0%、6.1%、57.5%和35.8%的患者接受吸氧、机械通气、静脉用抗生素和奥司他韦治疗,只有重型患者接受机械通气治疗;18.6%的患者应用糖皮质激素,重型患者中应用率明显高于非重型患者;5例重型患者接受体外膜肺氧合治疗;需要接受重症监护室治疗、有创通气治疗的患者分别占5.00%和2.18%;6.10%的患者预后较差,即需要接受重症监护治疗、进行有创通气治疗或死亡。在抗病毒药物研究中瑞德西韦被WHO认为可能是目前唯一有效的药物。美国首例确诊患者使用瑞德西韦治疗后,临床症状改善。但仍需进行临床试验,以确保该药的安全性和有效性。在一项以法匹拉韦治疗新型冠状病毒肺炎的临床试验中,对试验组和对照组共80例患者的初步研究结果显示,法匹拉韦治疗组尚未发现明显的不良反应,其不良反应明显低于洛匹那韦/利托那韦组,患者依从性好,其抗病毒疗效优于洛匹那韦/利托那韦组。对于危重症患者的治疗,当患者出现肾功能损伤时,可选择连续性肾替代治疗。对于病情进展较快、重型和危重型患者,可选择血液净化系统包括血浆置换、吸附、灌流、血液/血浆滤过等,能清除炎症因子,阻断“细胞因子风暴”,从而减轻炎症反应对机体的损伤,可用于细胞因子风暴早、中期的救治。另外,中医药物治疗也发挥重要作用,目前推荐的药物包括金花清感颗粒,连花清瘟胶囊,疏风解毒胶囊,血必净注射液,痰热清注射液等。 4.治愈 截至2020年6月23日,全国累计治愈出院病例达到79 991例;中国以外国家和地区累计治愈出院病例达到4 948 876例。国家卫生健康委员会曾组织专家对500多例出院患者的病历和诊疗情况进行总结分析,发现患者平均住院时间为10天左右;已出院患者中重症和危重症患者比例极低,但提示重症病例和危重症病例通过合理的积极治疗是可以治愈出院的。 5.病死率 截至2020年6月23日,中国累计死亡病例达到4 647例,中国新型冠状病毒肺炎的病死率为5.46%(4 647/85 098),国内疫情已得到控制。根据WHO的报道,中国以外其他国家新型冠状病毒肺炎的病死率为5.22%(464 941/8 908 589),但仍有约39% (3 494 772/8 908 589)的确诊患者尚未治愈。从现有数据看,新型冠状病毒肺炎的病死率低于SARS和MERS。SARS病死率为9.6%(774/8 098),MERS病死率为34%(858/ 2 494)。新型冠状病毒肺炎死亡病例中,80%以上为60岁以上老年人,75%以上患有心脑血管疾病、糖尿病等一种以上基础疾病。研究发现,与其他人群相比,合并基础疾病的老年男性病死率更高;重型患者病死率高于普通型和轻型;诊断时间越晚(发病至诊断时间超过5天),死亡风险越大。 6.疫苗研制 2020年1月2日,中国科学院武汉病毒研究所获得了SARS-CoV-2的全基因组序列,2020年1月5日,该病毒被成功分离,并于2020年1月9日按标准完成国家病毒资源库入库。2020年1月11日,受国家卫生健康委员会指定,武汉病毒所向WHO提交和发布了SARS-CoV-2基因组序列信息。疫苗研制包括灭活疫苗、重组蛋白疫苗、核酸疫苗、腺病毒载体疫苗等,目前部分疫苗品种已进入动物实验阶段。我国采取5条技术路线推进疫苗研发:灭活疫苗目前已进展到动物攻毒和动物毒理研究阶段;基因工程重组的亚单位疫苗目前进入到实验动物的有效性和安全性研究阶段;腺病毒载体疫苗目前处于动物实验的有效性和安全性研究阶段;减毒流感病毒载体疫苗目前已进入实验动物的有效性和安全性研究阶段;核酸疫苗,目前全球还没有类似的人用疫苗上市。 参 考 文 献 [1] 国家卫生健康委员会办公厅,国家中医药管理局办公室.新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案 (试行第七版)[Z].[2020-03-03]. 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(王 晶 王荣品 张 莉) 第四节 新型冠状病毒肺炎中国现行诊断标准 新型冠状病毒肺炎疫情暴发后,国家卫生健康委员会2020年1月15日发布了《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行)》,并随着疫情变化和研究进展,在分析、总结医疗救治工作的基础上,对方案进行多次修订。国家卫生健康委员会于2020年3月4日发布了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》。 一、新型冠状病毒肺炎的诊断标准 值得注意的是,在2020年2月8日发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(第五版修正版)》诊断标准中曾提出关于“湖北省和湖北省以外其他省份的区别”,在第六版诊断标准中已对其进行修订,统一划分为疑似病例和确诊病例两类,第七版诊断标准中仍沿用这种分类方法。 新型冠状病毒肺炎的诊断依据包括流行病学史、临床表现、实验室检查及影像学检查。具体诊断标准如下: (一)疑似病例与确诊病例 1.疑似病例 综合流行病学史和临床表现综合分析。 1)流行病学史 (1)发病前14天内有武汉市及周边地区,或其他有病例报告社区的旅行史或居住史; (2)发病前14天内与新型冠状病毒感染者(核酸检测阳性者)有接触史; (3)发病前14天内曾接触过来自武汉市及周边地区,或来自有病例报告社区的发热或有呼吸道症状的患者; (4)聚集性发病(2周内在小范围如家庭、办公室、学校班级等场所,出现2例及以上发热和(或)呼吸道症状的病例)。 2)临床表现 (1)发热和(或)呼吸道症状; (2)具有新型冠状病毒肺炎影像学特征(参见第四章及第五章); (3)发病早期白细胞总数正常或降低,淋巴细胞计数正常或减少。 有流行病学史中的任何一条,且符合临床表现中任意2条。无明确流行病学史的,符合临床表现中的3条。 2.确诊病例 疑似病例同时具备以下病原学或血清学证据之一者: (1)实时荧光RT-PCR检测新型冠状病毒核酸阳性; (2)病毒基因测序,与已知的新型冠状病毒高度同源; (3)血清新型冠状病毒特异性IgM抗体和IgG抗体阳性;血清新型冠状病毒特异性IgG抗体由阴性转为阳性或恢复期较急性期4倍及以上升高。 (二)临床分型 1.轻型 临床症状轻微,影像学未见肺炎表现。 2.普通型 具有发热、呼吸道等症状,影像学可见肺炎表现。 3.重型 1)成人符合下列任何一条: (1)出现气促,呼吸频率(RR)≥30次/分; (2)静息状态下,指氧饱和度≤93%; (3)动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。 高海拔(海拔超过1 000 m)地区应根据以下公式对PaO2/FiO2进行校正:PaO2/FiO2×[大气压(mmHg)/760]。 肺部影像学显示24~48小时内病灶明显进展>50%者按重型管理。 2)儿童符合下列任何一条: (1)出现气促(<2月龄,RR≥60次/分;2~12月龄,RR≥50次/分;1~5岁,RR≥40次/分;>5岁,RR≥30次/分),并且除外发热和哭闹的影响; (2)静息状态下,指氧饱和度≤92%; (3)辅助呼吸(呻吟、鼻翼扇动、三凹征),发绀,间歇性呼吸暂停; (4)出现嗜睡、惊厥; (5)拒食或喂养困难,有脱水征。 4.危重型 符合以下情况之一者: (1)出现呼吸衰竭,且需要机械通气; (2)出现休克; (3)合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。 (三)重型、危重型临床预警指标 1.成人 (1)外周血淋巴细胞进行性下降; (2)外周血炎症因子如IL-6、C反应蛋白进行性上升; (3)乳酸进行性升高; (4)肺内病变在短期内迅速进展。 2.儿童 (1)呼吸频率增快; (2)精神反应差、嗜睡; (3)乳酸进行性升高; (4)影像学显示双侧或多肺叶浸润、胸腔积液或短期内病变快速进展; (5)3月龄以下的婴儿或有基础疾病(先天性心脏病、支气管肺发育不良、呼吸道畸形、异常血红蛋白、重度营养不良等),有免疫缺陷或低下(长期使用免疫抑制剂)。 (四)鉴别诊断 (1)新型冠状病毒感染轻型表现需与其他病毒引起的上呼吸道感染相鉴别; (2)新型冠状病毒肺炎主要与流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等其他已知病毒性肺炎及肺炎支原体感染鉴别,尤其是对疑似病例要尽可能采取包括快速抗原检测和多重PCR核酸检测等方法,对常见呼吸道病原体进行检测; (3)还要与非感染性疾病,如血管炎、皮肌炎和机化性肺炎等鉴别。 (五)出院标准和出院后注意事项 1.出院标准 (1)体温恢复正常3天以上; (2)呼吸道症状明显好转; (3)肺部影像学显示急性渗出性病变明显改善; (4)连续两次痰、鼻咽拭子等呼吸道标本核酸检测阴性(采样时间至少间隔24小时)。 满足以上条件者可出院。 2.出院后注意事项 (1)定点医院要做好与患者居住地基层医疗机构间的联系,共享病历资料,及时将出院患者信息推送至患者辖区或居住地居委会和基层医疗卫生机构; (2)患者出院后,建议应继续进行14天的隔离管理和健康状况监测,佩戴口罩,有条件的居住在通风良好的单人房间,减少与家人的近距离密切接触,分餐饮食,做好手卫生,避免外出活动; (3)建议在出院后第2周和第4周到医院随访、复诊。 二、新型冠状病毒肺炎诊疗标准的演变 《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》根据疫情发展趋势,增加对境外输入新病例的提醒。同时,随着对疾病临床表现、病理认识的深入和诊疗经验的积累,在传播途径、病理改变、疑似病例排除标准等方面都做出了更深入的修改和调整,在治疗方案上也更加丰富,突出降低病死率的目的。 参 考 文 献 [1] 佚名.新型冠状病毒感染的肺炎简称“新冠肺炎”英文简称“NCP”[EB/OL].人民网.[2020-02-08]. [2] 国家卫生健康委办公厅.新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第五版 修正版)[Z].[2020-02-18]. [3] WHO Director-General’s remarks at the media brie.ng on 2019-nCoV on 11 February [EB/OL]. 2020.https://www.who.int/zh/dg/speeches/detail/who-director-general-s-remarks-at-the-media-briefing-on-2019-ncov-on-11-february-2020. [4] 国家卫生健康委办公厅.新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)[Z].[2020-02-18]. [5] 国家卫生健康委办公厅.新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)[Z].[2020-03-04]. (马晓璇 时惠平 李伟峰 杨 立) 第五节 新型冠状病毒肺炎免疫及炎症风暴病理机制 一、炎症风暴基本概念 炎症对哺乳动物来说是一种与生俱来的正常免疫反应。通常的炎症反应在机体的精确调控下,释放的细胞因子和招募适当的免疫细胞与感染的外源病原体相匹配,清除病原体及受损伤的细胞或组织,机体再通过有效的负向调控机制使这种炎症反应随之消退。如果机体免疫调控网络的负反馈机制失控,免疫反应持续不断放大,导致多种炎症介质过度释放,产生重度的全身性炎症反应并导致脏器功能的严重损害。这种现象称为炎症风暴或细胞因子瀑布。在感染性疾病或非感染性疾病过程中发生炎症风暴是引起急性呼吸窘迫综合征和多脏器衰竭的重要原因。 二、新型冠状病毒感染的途径和炎症风暴反应 新型冠状病毒肺炎的感染机制尚不十分清楚。研究表明,新型冠状病毒(简称“新冠病毒”)感染的基本过程包括病毒入侵吸附、感染扩散和炎症反应过程。新型冠状病毒和呼吸道黏膜上皮细胞表面的血管紧张素转换酶-2(ACE-2)受体结合后侵入细胞;病毒在细胞内大量复制,病毒沿呼吸道向周围浸润和进入血流;ACE-2受体在肺泡Ⅱ型上皮细胞高度表达,在气道黏膜上皮也有少量表达。肺泡上皮成为新型冠状病毒的重要攻击靶点。因此,新型冠状病毒感染后上呼吸道症状较轻,而下呼吸道症状较重。新型冠状病毒入侵人体后在细胞内不断复制,大量破坏正常细胞,导致气道和肺部组织损伤。新型冠状病毒感染的潜伏期为1~14天,多数为感染后3~7天出现临床症状,主要表现为发热、干咳、气短、乏力和肌肉酸痛等,部分人出现腹泻、心肌损害和肝肾功能异常。病毒攻击入侵人体细胞后同时激活机体的免疫系统。在正常免疫过程中,机体通过“正反馈”调节过程刺激非特异性免疫应答和特异性免疫应答的强度。免疫细胞直接黏附、吞噬病毒,或被激活后释放炎症细胞因子产生炎症反应而抑制和攻击病毒,直到病原体被逐步清除;然后在机体“负反馈”机制调节下,免疫反应强度逐渐恢复正常状态。 如果入侵的病毒数量很大或者病毒的毒力很强,会直接导致肺泡上皮和气道黏膜上皮严重的损伤,刺激上皮细胞释放大量炎性因子,肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、人干扰素-α(IFN-α)、人干扰素-β(IFN-β)、人干扰素-γ(IFN-γ)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和白细胞介素-8(IL-8)等炎症细胞因子过度释放;过度的炎症因子导致严重的炎症反应加剧了肺泡上皮细胞死亡;细胞死亡过程释放的死亡物质进一步刺激免疫细胞引发更强烈的免疫反应,最终形成炎症风暴。炎症风暴可能是重症、危重症新型冠状病毒肺炎病例病情快速进展的重要原因。 新型冠状病毒导致机体发生炎症风暴的诱发机制仍需进一步研究。研究表明,除病毒的因素之外,炎症风暴的发生可能还和患者自身的免疫状态有关。免疫状态非常敏感的中青年病例,对新型冠状病毒感染产生过于强烈的免疫反应而诱发炎症风暴;合并高血压、糖尿病和阻塞性肺病的老年患者,机体的免疫系统长期处于慢性炎症刺激状态,在受到新型冠状病毒感染后,机体免疫系统容易发生过度免疫反应而出现炎症风暴,这也是很多老年人病死率高的一大原因。 炎症风暴导致全身的严重炎症反应是新型冠状病毒肺炎病情快速进展和死亡的重要原因。在病毒对被感染细胞直接破坏和大量炎症因子对细胞无差别攻击的损伤作用下,肺泡细胞肿胀脱落,肺泡周围间隔和小叶核心间质细胞肿胀和炎性渗出,血管内皮损伤和通透性增加,大面积肺泡透明膜形成和小气道内黏液栓形成;其他脏器也不同程度地受到损害。肺部影像显示病变快速弥漫进展,在24~48小时内病变进展超过50%,肺部透亮度明显下降,胸片出现大片白肺征。患者表现为急性呼吸窘迫综合征和多脏器功能衰竭。炎症风暴过程中的炎性因子和临床的关系见图1-5-1。 炎症风暴是危重症患者病情加剧的重要因素,早期发现和积极的正确处理是治疗炎症风暴的关键。炎症风暴主要见于老年危重病例的临床过程;在轻症患者中出现的概率很低。部分患者初始症状较轻,患者多无呼吸困难和(或)低氧血症,在治疗过程中出现突然病情加剧,快速转入重症或危重症状态,可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、感染性休克、难以纠正的代谢性酸中毒、凝血功能紊乱和多器官功能障碍等。病情的重症化表现常在疾病发生一周后出现。部分患者会首先出现临床症状加重,表现为持续性发热和持续加重的呼吸困难,一些重型、危重型患者在病程中也可仅表现为中低热,甚至无明显发热而进入重症加剧过程。患者的外周血淋巴细胞下降、持续氧合指数下降、乳酸脱氢酶升高、D-二聚体升高和肺部影像显示病变范围快速进展等指标具有重要的预警作用。结合临床表现、实验室检查和影像检查能够使炎症风暴的早期预警时间提前。 三、新型冠状病毒感染诱导炎症因子风暴的治疗策略 在针对新型冠状病毒感染患者的治疗中,除依据国家卫生健康委员会正式公布的抗病毒治疗方案外,临床医生应密切关注炎症因子风暴带来的巨大冲击,这对于重症患者的治疗、降低病死率具有重大意义。目前,针对炎症因子风暴的治疗,进行了以下尝试。 1.皮质类固醇疗法 皮质类固醇是一类类固醇激素,具有明显的抗炎功能。在2003年SARS流行期间,皮质类固醇是免疫调节治疗的主要手段。及时给予皮质类固醇激素通常可以在减少发热、缓解肺部浸润和改善氧合作用方面带来益处。然而,一些回顾性研究数据显示,SARS-CoV感染期间使用皮质类固醇激素治疗后不能改善患者预后,反而会出现治愈延迟、继发性感染和骨质疏松等不良后果。因此,在新型冠状病毒肺炎的治疗过程中,对糖皮质激素的使用再次成为临床医师选择的两难决策。一般认为,治疗新型冠状病毒肺炎过程要慎重使用糖皮质激素,需要仔细权衡利弊。皮质类固醇可以明显抑制患者肺部炎症反应,也可以明显抑制患者对病毒的免疫应答过程,关于治疗新型冠状病毒肺炎的适应证和收益还缺乏循证医学的大数据支持,对应用糖皮质激素的疗效仍存在较大争议。目前认为,如果存在炎症风暴的客观证据,在危重患者中建议短期、适量地谨慎使用。 2.中和抗体 目前科学家们已研发出几种针对细胞因子风暴相关因子的中和抗体,例如中和IL-6受体的单克隆抗体-托珠单抗,已被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准用于治疗由嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T细胞疗法,一种新的癌症靶向治疗方法)引起的细胞因子风暴。新型冠状病毒进入人体后,通过血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)进入细胞,迅速激活机体免疫系统T淋巴细胞,产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和IL-6。GM-CSF会进一步激活外周血单核细胞CD14、CD16炎症性单核细胞,产生更大量的IL-6和其他炎症因子,从而形成炎症风暴,大量的免疫细胞和组织液聚集在肺部导致肺泡细胞损伤,间质细胞炎症水肿会阻塞肺泡与毛细血管间的气体交换,导致急性呼吸窘迫综合征,当出现肺部和其他器官的严重免疫损伤时,最终可导致多器官衰竭,危及生命。也就是说,IL-6是触发新型冠状病毒肺炎细胞因子风暴的“导火线”;IL-6是某些炎症风暴中的关键节点。针对IL-6通路,重组人IL-6单克隆抗体-托珠单抗(tocilizumab)可用于阻断IL-6与其受体的结合,有可能阻断新型冠状病毒肺炎的细胞因子风暴,进而阻止疾病向重型或危重型转化。托珠单抗用于治疗新型冠状病毒肺炎细胞因子风暴的疗效还需要进一步临床试验验证。 3.干扰素(IFN) 尽管IFN属于炎症因子,但它是一把“双刃剑”。为了治疗目的,已经在HCoV感染的个体中研发出了聚乙二醇化和非聚乙二醇化的干扰素。然而,这些药物的治疗用途在HCoV感染的人类和动物模型中产生了混合的结果。早期给予IFN在降低病毒载量方面略有益处,并导致临床表现适度改善。相反,与安慰剂对照相比,延迟给药IFN没有任何优势。同样,早期联合应用IFN和利巴韦林可适度改善疾病严重程度,但不影响死亡率。 4.IFN-αβ抑制剂和IFN-λ IFN-αβ通过诱导IFN刺激的基因(IFN-stimulated genes,ISG)限制病毒复制,但是IFN-αβ也可以通过增强炎症单核巨噬细胞(in.ammatory mononuclear macrophage,IMM)和其他先天免疫细胞的募集和功能来加剧疾病。尽管早期IFN对SARS-CoV感染的小鼠中具有保护作用,但延迟的IFN-αβ信号会导致抗SARS-CoV免疫反应失调,这表明IFN治疗的时机对确定疾病结局至关重要。基于这些结果,应考虑在疾病的后期给予IFN-αβ受体阻滞剂或拮抗剂以防止过激的炎症反应。另外,IFN-λ刺激上皮细胞中的抗病毒基因而不过度刺激免疫系统,因此推测使用IFN-λ可能是一种有效的治疗选择。 5.氧化磷脂的抑制 在甲型流感病毒(in.uenza A virus,IAV)感染的小鼠中,氧化磷脂(oxidized phospholipids,OxPL)通过增加经由Toll样受体4-干扰素调节因子(toll-like receptor 4-interferon regulatory factor,TLR4-TRIF)信号传导的肺巨噬细胞细胞因子/趋化因子的产生,可以促进急性肺损伤(acute lung injury,ALI)。在最近的一项研究中,TLR4拮抗剂Eritoran的治疗性给药可通过降低OxPL和炎症细胞因子和趋化因子的水平来保护小鼠免受致命的IAV感染。由于致病性人冠状病毒会引起急性肺损伤并促进肺中OxPL的产生,因此通过使用Eritoran或其他类似化合物抑制OxPL的策略对缓解冠状病毒引起的过度炎症反应具有重要意义。 6.鞘氨醇-1-磷酸受体1激动剂治疗 在感染了IAV的小鼠中,内皮细胞中的鞘氨醇-1-磷酸受体1(sphingosine-1-phosphate receptor 1,S1P1)信号转导表明可致病性炎症反应。有针对性的S1P1激动作用可抑制过度的炎症细胞募集,抑制促炎性细胞因子和趋化因子,降低IAV诱发疾病的发病率和死亡率。 7.连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT) 研究表明,CRRT通过去除潜在有害成分并稳定血流动力学和代谢状态,可以为重症患者带来益处。除了替代肾功能的常规目标外,CRRT还经常用于调节败血症中的免疫反应,影响炎症介质(如细胞因子和趋化因子)的循环水平,如有效去除包括细胞因子(TNFα、IL-1β、IL-6、IL-8)和补体(补体因子C3a、C5a和D)在内的炎症介质的作用。对于严重的新型冠状病毒感染患者,CRRT是一种有希望的疗法,可以降低死亡率和减少长期并发症。 8.中医治疗炎症因子风暴的策略 人体的免疫系统在引发炎症反应时处于一种可控的动态平衡状态,这样才能有效清除外源病原体,保证机体健康。当平衡状态被打破,发生炎症风暴,治疗的主要目的也从杀灭病原体转变为阻止过激的炎症反应对机体造成损伤。中医关注感染病原微生物后的机体反应,通过“补虚泻实”的双向调节方式,来辩证地纠正机体异常反应。对于感染性疾病,重视机体自身的异常反应,治疗理念重点在于免疫调节,因此结合中医传统理论与中药药理研究,从清除病原体、调节免疫紊乱、改善组织损伤等多方面筛选一些药物,可在新型冠状病毒肺炎治疗中发挥重要作用。部分新型冠状病毒肺炎患者病情变化急剧,特别是炎症风暴一旦发生,病情瞬息万变,需密切监测患者生命体征和相应指标,准确判断病情变化,及时予以生命支持和相应的药物治疗,传统中医针对病情迅速变化的治疗,有待进一步的经验总结。 四、结论 当前的研究表明,感染新型冠状病毒后,一些患者在发病几天内出现全身性炎症反应综合征和多脏器功能障碍综合征,并以引起炎症因子风暴为明显特征,如果不能对其有效地加以控制,可成为新型冠状病毒肺炎致死的主要因素。深入开展新型冠状病毒肺炎患者免疫系统变化的基础研究、探讨诱导细胞因子表达异常致炎症因子风暴发病的机理,研发可特异性阻断或减少炎性因子过度产生的药物,有可能成为缓解炎 (a) (b) 图1-1-1 冠状病毒颗粒电镜照片(a)与结构模式图(b) (引自:Wiki,Dr. Fred Murphy,CDC) 图1-5-1 新型冠状病毒感染诱导炎症因子类型及临床特征