VENDITTI OLGA, DE LISI, DELIA CARICATO, et al. Ipilimumab and immune-mediated adverse events a case report of anti-CTLA4 induced ileitis [J]. BMC Cancer, 2015, 15: 87. Venditti Olga报道了1例黑色素瘤患者使用Ipilimumab治疗后出现结肠炎的病例。患者接受3周期Ipilimumab治疗后出现发热、乏力、恶心及Ⅰ度腹泻，血培养阴性。静脉注射皮质类固醇激素2mg/kg后症状部分缓解，仍有发热，暂停使用Ipilimumab。口服类固醇2周后患者症状加重，出现3级虚弱，2级恶心和呕吐，Ⅲ度腹泻和脱水。体格检查结果显示皮肤和黏膜的水合作用很差，弥漫性腹痛，尤其是右髂窝；血液检查显示贫血和低蛋白血症。予皮质类固醇（2mg/kg）和白蛋白部分有效，但患者出现消化道出血，腹部CT（图15-1）示结肠黏膜充血和黏膜下水肿。结肠镜见直肠壶腹和乙状结肠中的红细胞，没有黏膜充血和水肿（图15-2）。回肠末端活组织检查证实存在浅表损伤，并且出现富含淋巴细胞和粒细胞的强烈炎性浸润，散发性隐窝脓肿延伸至肌层黏膜。因消化道出血行次全结肠切除术，切除结肠末端和回肠末端，小肠出现坏死，穿孔长度至少40cm（图15-3）。病理报告显示广泛的浅表溃疡和全层炎性浸润，富含淋巴细胞、粒细胞和嗜酸性粒细胞，与急性浆膜炎和血管破裂有关（图15-4）。在结肠肠管中未观察到这些变化，其中已经发现正常的结肠黏膜和腺体没有炎性浸润或溃疡。患者继续用2mg/kg静脉注射进行类固醇治疗，手术后没有腹泻或胃肠道出血反应。 图15-1?静脉期CT轴向图像 A.显示了回肠末端前水平的标记壁厚度（箭头）；B.显示回肠壁较厚，空气（箭头）的存在，这是肠气病的典型征象，肠腔增宽。这些发现表明回肠壁存在坏死。 图15-2?结肠镜下活检（见文后彩图） 病理报告描述正常结肠黏膜碎片与结肠腺体，没有炎症浸润或溃疡。 图15-3?图中显示了手术切除的肠道（见文后彩图） 小肠出现坏死并在几个点穿孔长度至少40cm。 图15-4?切除的回肠末端活检（见文后彩图） 病理表现为广泛的浅表溃烂（B）和富含淋巴细胞、粒细胞和嗜酸性粒细胞的全厚度炎性浸润，与急性浆膜炎和血管破裂（A和C）有关。 【精评】由Ipilimumab诱导的免疫系统的失调可能产生严重且致命的免疫介导的不良反应。最常见的irAEs是小肠结肠炎，肝炎，皮炎（包括中毒性表皮坏死松解症），神经和内分泌系统疾病。尽管临床表现类似于炎性肠病（IBD），但病变分布和病理特征不同于克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。用Ipilimumab治疗的患者大多数异常组织学发现位于远端。此外这例患者经手术治疗消化道出血症状迅速控制，结合激素治疗结肠炎有效，因此对于重症消化道免疫不良反应如结肠炎等，必要时的手术治疗是获益的。 参考文献 [1] HODI F S, O’DAY S J, MCDERMOTT D F, et al. Improved survival with Ipilimumab in patients with Metastatic melanoma[J]. N Engl J Med, 2010, 363: 711-723. [2] GEBOES K. Histopathology of Crohn’s disease and ulcerative colitis. In: Satsangi J, Sutherland L, editors. Inflammatory Bowel Disease[M]. 4th ed. London: Harcourt, 2003: 210-228. [3] BEAVEN S W, ABREU M T. Biomarkers in inflammatory bowel disease[J]. Curr Opin Gastroenterol, 2004, 20: 318-327. [4] BERMAN D, PARKER S M, SIEGEL J, et al. Blockade of cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 by Ipilimumab results in dysregulation of gastrointestinal immunity in patients with advanced melanoma[J]. Cancer Immun, 2010, 10: 11. [5] SANDERSON K, SCOTLAND R, LEE P, et al. Autoimmunity in a phase I trial of a fully human anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 monoclonal antibody with multiple melanoma peptides and Montanide ISA 51 for patients with resected stages III and IV melanoma[J]. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 2005, 23: 741-750. [6] BREUNIS W B, TARAZONA SANTOS E, CHEN R, et al. Influence of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA4) common polymorphisms on outcome in treatment of melanoma patients with CTLA-4 blockade[J]. J Immun (Hagerstown Md 1997), 2008, 31: 586-590. （邸明一?倪?军?张?力） PAWAN RASTOGI, MOHAMED SULTAN, ALINE J C, et al. Ipilimumab associated colitis an ipi Colitis case series at Med Star Georgetown University hospital[J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(14): 4373-4378. Pawan Rastogi等回顾性分析了2012年12月～2013年12月接受Ipilimumab治疗并出现胃肠道症状的19例患者。其中7例有需要住院评估的胃肠道症状。7例患者 （4例男性，3例女性）平均年龄为58岁（范围38～71岁），腹泻症状从轻度到重度（Ⅰ～Ⅳ度）。多数患者主诉腹泻、发热、皮疹、腹痛或者恶心，症状发生于开始使用Ipilimumab后的3～18周（平均7周；服用1～4剂Ipilimumab后）。结肠镜检查结果与结肠炎的表现一致，包括黏膜红斑、溃疡、血管纹理消失、肉芽组织和黏膜质脆。组织活检的常见病理学发现是肉芽肿、隐窝炎和隐窝脓肿。症状缓解的时间不固定（开始治疗后1天到4周不等）。所有测量过C反应蛋白（c-reactive protein，CRP）的病例，其CRP水平均升高，在2个病例中连续测量，记录到治疗后CRP水平恢复正常。7例患者中有2例接受了Infliximab输注以治疗结肠炎。 【精评】由于没有明确的预防策略，也没有预测和预后因素，医生必须根据患者的症状和结肠镜检查结果评估疾病严重程度并调整治疗措施。在将腹泻归因于Ipilimumab之前，应注意鉴别感染性疾病、肠道缺血等。对于糖皮质激素治疗无效的病例通常会使用抗TNF药物（如Infliximab）进行治疗。尽早使用Infliximab或可带来更大获益。 参考文献 ALVREZ M, OTANO I, MINUTE L, et al. Impact of prophylactic TNF blockade in the dual PD-1 and CTLA-4 immunotherapy efficacy and toxicity[J]. Cell Stress, 2019, 27, 3(7): 236-239. （邸明一?倪?军?张?力） KOPECKY JINDRICH, TROJANOVA PETRONELA. Treatment possibilities of Ipilimumab-induced thrombocytopenia—case study and literature review[J]. Japanese Journal of Clinical Oncology, 2015, 45(4) : 381-384. Kopecky Jindrich等报道了1例使用Ipilimumab治疗黑色素瘤出现药物诱导的免疫介导的血小板减少症的病例。患者在用药前接受常规检查无异常，第2次用药前常规检测发现Ⅳ度血小板减低，患者未见出血征象。除Ipilimumab外患者同时接受高动脉血压（钙剂和β受体阻滞剂，血管紧张素转换酶抑制剂和保钾利尿剂组合）和高脂血症（阿托伐他汀）的治疗，并且他因过去的短暂性脑缺血发作服用阿司匹林。骨穿排除骨髓肿瘤浸润，诊断为Ipilimumab引起的免疫性血小板减少性紫癜。终止Ipilimumab治疗，予血小板输注，高剂量皮质类固醇静脉治疗有效。患者血小板恢复后因病情进展，换用细胞毒药物化疗。 【精评】孤立性血小板减少症很少与Ipilimumab有关，并且没有这种并发症的标准治疗方法。与使用药物相关的大多数血小板减少症是由针对所施用药物的特定结构的抗体引起的。最常见的情况是在给药后1～2周观察到。诊断基于临床表现和最终排除其他可能的原因，如微血管病性溶血性贫血，血栓性血小板减少性紫癜或弥散性血管内凝血。免疫性血小板减少性紫癜的治疗基于皮质类固醇，最初使用甲泼尼龙冲击治疗和泼尼松龙的维持治疗[1～2mg/（kg·d）]。约70％的患者对泼尼松龙治疗有反应，但持久反应发生率仅为10%～15％，需要长期口服治疗。大多数研究和临床实践认为对治疗有反应定义为血小板数量增加30×109/L和（或）绝对血小板水平超过50×109/L。对皮质类固醇治疗的反应通常发生在治疗前的1～2周。如果在治疗4～ 6周内没有反应或者反应不是永久性的，则血小板减少症被认为是皮质类固醇的难治性疾病。可使用其他免疫抑制药物，如环孢素，静脉注射免疫球蛋白（1g/kg）。尚无针对Ipilimumab诱导的血小板减少症后重新开始治疗的相关经验，因此在这方面有待更多的病例数据支持。 参考文献 [1] MOMTAZ P, LACOUTURE M E, CHAPMAN P B. Current choices and strategies in the treatment of Metastatic[J]. Melanoma Letter Spring, 2014, 32: 1. [2] HODI F S, O’DAY S J, MCDERMOTT D F, et al. Improved survival with Ipilimumab in patients with Metastatic melanoma[J]. N Engl J Med, 2010, 363: 711-723. [3] WEBER J S, KAHLER K C, HAUSCHILD A. Management of immune-related adverse events and kinetics of response with Ipilimumab[J]. J Clin Oncol, 2012, 30: 2691-2697. [4] AHMAD S, LEWIS M, CORRIE P, et al. Ipilimumab-induced thrombocytopenia in a patient with Metastatic melanoma[J]. J Oncol Pharm Pract, 2012, 8: 287-292. [5] ASTER R H, CURTIS B R, MCFARLAND J G, et al. Drug induced immune thrombocytopenia: pathogenesis, diagnosis and management[J]. J Thromb Haemost, 2009, 7: 911-918. [6] STASI R, EVANGELISTA M L, STIPA E, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: current concept in pathophysiology and management[J]. Thromb Haemost, 2008, 99: 4-13. [7] CHENG Y, WONG R S, SOO Y O, et al. Initial treatment of immune thrombocy topenic purpura with high-dose dexamethasone[J]. N Engl J Med, 2003, 349: 831-836. [8] PROVAN D, STASI R, NEWLAND A C, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia[J]. Blood, 2010, 115: 168-186. （邸明一?倪?军?张?力） MAJCHEL D, KORYTKOWSKI M T. Anticytotoxic T-lymphocyte antigen-4 induced autoimmune hypophysitis: a case report and literature review[J]. Case Rep Endocrinol, 2015 (2015): 570293. 新发现的靶向T细胞受体：CTLA-4的人单克隆抗体与irAEs相关。典型的淋巴细胞性垂体炎是一种罕见的疾病，其本质上是一种自身免疫疾病。CTLA-4这种新型的免疫调节剂被用于治疗某些恶性肿瘤，例如黑色素瘤，且已被证实可增加垂体炎的发生率。这一反应为其不良反应的一部分。本文献中描述了1例由Ipilimumab治疗诱发的垂体炎病例。 病例介绍：患者，女性，31岁。间歇性颞部痛9天，于外院接受腹股沟淋巴结清扫术合并右侧足跟ⅢB黑色素瘤切除术。术后，患者参加了一项开放临床研究，并被随机分为高剂量Ipilimumab（10mg/kg）治疗组。在其病例被展示时，她已经接受3剂治疗，每剂治疗间隔3周。她于做ER检测的前2周接受了最近一次治疗。前两次治疗唯一的不良反应是瘙痒症。在急诊科，她自述出现了无辐射性头痛，服用非甾体药物后得到缓解。在入院的前两天，头痛加剧（强度为8/10），持续非甾体药物未能缓解。患者的病例显示9周内体重增加6.81kg和既往喉咙痛和心悸史。无视力变化，未发生乳糜泻、温度不耐受、焦虑或抑郁等。患者唯一使用的其他药物是曼月乐宫内节育器（IUD）。在体格检查中，患者无发热，血压正常（126/83mmHg），脉搏为92次/分钟，呼吸频率为16次/分钟。意识清醒无异常。视野测试结果正常。除了最近的手术造成的右腹股沟和右足跟瘢痕外，其他体征检查正常。 最初的实验室检查结果表明：患者除出现了轻微的白细胞增多（12.9×109/L）外，其余血常规与生化检查结果均无异常。其他激素检查正在进行中，尽管在入院前2周就已经发现其TSH激素释放受到抑制并且游离T4升高（表18-1）。鉴于其症状的严重程度以及抗CTLA-4治疗对垂体的可能影响，决定对患者进行垂体MRI检测。检测结果表明腺体大小处于正常值上限：与2个月前进行的检查相比，大小从15mm×3mm增加到21mm×9mm（图18-1）。基于这些检查结果，做出了假性淋巴炎的诊断，并开始使用高剂量静脉注射甲泼尼龙对患者进行治疗。 Ipilimumab和Tremelimumab本质为人单克隆抗体，其通过抑制B7与CTLA-4的结合起作用，从而防止免疫应答的失活。当T细胞受体（TCR）通过主要组织相容性复合物（MHC）与抗原呈递细胞（APC）呈递的抗原结合时，T细胞开始活化（图18-2）。在APC上发现的配体B7与T细胞上的受体结合（CD28），这是T细胞活化和诱导免疫应答所需的第二个信号。48～72小时后，CTLA-4受体上调并迁移至T细胞表面。B7优先结合CTLA-4受体，导致T细胞失活和免疫应答的下调。在CTLA-4抑制剂存在下，其净效应为活化T细胞的持续增殖、抗肿瘤活性增加及irAEs发生率升高。 持续的T细胞活化和免疫应答的传播不仅对肿瘤细胞有影响，同时也会对宿主正常的器官系统造成不良影响，称之为irAEs。irAEs的发生有一定的顺序性：一般而言，于3～4周发生皮肤反应，6～7周发生胃肠道（GI）和肝脏反应，以及9周发生内分泌系统异常反应。这里所涉及的内分泌疾病包括发生率约为5%的垂体炎，甲状腺功能紊乱（甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进）：发病率为0～4%，原发性肾上腺皮质功能不全：发病率为0.3%～1.5%。这些毒性反应可根据严重程度按1～5的等级进行分级（表18-2）。大多数irAEs发生在12周诱导期，但也可能在停止治疗后数周至数月发生。来自I～Ⅲ期试验的汇总分析表明，高达72%的患者在较高剂量范围内发生irAEs，本例患者即属于此类别（表18-3）。 表18-2?与免疫检查点抑制剂相关的内分泌系统不良事件分级 内分泌系统不良事件 分度 描述 甲状腺功能减退 1 2 3 4 5 无症状；仅临床或诊断观察；无须干预 有症状；甲状腺替代治疗；限制日常生活活动 症状严重；自我生活活动受限；需住院治疗 威胁生命的症状；需紧急干预 死亡 甲状腺功能亢进 1 2 3 4 5 无症状；仅临床或诊断观察；无须干预 有症状；甲状腺抑制治疗指示；限制日常生活活动 症状严重；自我生活活动受限；需住院治疗 威胁生命的症状；需紧急干预 死亡 肾上腺功能减低 1 2 3 4 5 无症状；仅临床或诊断观察；无须干预 中度症状；需医学干预 症状严重；需住院治疗 威胁生命的症状；需紧急干预 死亡 垂体炎 1 2 3 4 5 无症状或轻微症状；仅临床或诊断观察；无须干预 中度症状，最小、局部或非侵入性;说明的干预;限制年龄相当的生活活动 严重或临床意义的症状，但非立即威胁生命的症状;需住院或延长住院；失能；自我护理受限 威胁生命的症状；需紧急干预 死亡 注：根据美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准进行分级。 表18-3?Ipilimumab 10mg/kg剂量下不良事件发生率 不良事件 任何分度/% 严重（3～4度）/% 皮肤 47～68 0～4 胃肠道 31～46 8～23 肝炎 3～9 3～7 垂体炎 4～6 1～5 发生抗CTLA-4相关内分泌疾病的患者可能出现诸多非特异性症状，如疲劳、虚弱、头痛、恶心、行为改变、视力障碍、记忆力减退、性欲减退、厌食、失眠、感冒或热不耐受等。特别是垂体或肾上腺功能不全的患者。仍需要特异性较高的指标来对出现任何这些症状的患者进行内分泌评估和治疗干预。 对于患者的评估应包括早晨（早上8点）皮质醇水平（如果可获得），促肾上腺皮质激素（ACTH）和促ACTH刺激测试来评估垂体功能。下丘脑-垂体-甲状腺轴的测试包括测量游离T4，促甲状腺激素（TSH），在某些情况下的游离T3的含量。在性腺功能减退症状或闭经的情况下应对性腺轴进行测量，包括卵泡刺激素（FSH），促黄体激素（LH），催乳素，睾酮（男性）和雌二醇（女性）。本文所描述的垂体功能障碍序列是指ACTH分泌受损，随后是TSH，再之后是FSH、LH和生长激素（GH）的缺乏。催乳素的变化可低可高。而尿崩症少有发生，并且当发生尿崩症时，应高度怀疑肿瘤对垂体柄的浸润。 尽管患者没有甲状腺功能亢进或垂体功能减退症的症状，但在这种情况下，依旧有甲状腺炎和垂体炎相关的激素检查结果。考虑对严重头痛患者进行垂体激素功能的评估和成像。激素测试结果显示皮质醇水平低（在下午4点抽取），ACTH正常。由此可以预估，患有严重到需要进行ER检测的头痛的患者将会具有更高的皮质醇含量。不幸的是，尽管在进行促ACTH刺激试验之前开始用类固醇治疗，患者的TSH含量仍然很低，但游离T4含量正常。这一检查结果表明患者的甲状腺炎可能已经得到了缓解。在游离T4激素水平升高时偶尔出现心悸的报告为这一假设提供了支持。 疑似垂体炎患者的MRI表现通常是非特异性的，包括垂体的弥散性扩大，除非患者有早期的影像学研究可用于比较，否则可能会漏诊。其他成像特征包括腺体的均匀或非均匀增强，有或无炎症浸润延伸到垂体柄。值得注意的是，MRI上出现的正常腺体并不能排除垂体炎的发生。 随着用这些新颖的免疫调节剂治疗癌症的疗法的普及，对垂体炎症相关病例的报道也有相应的增加（表18-4）。考虑到这些自身免疫性不良反应出现的频率和一致性，许多医生主张对所有使用抗CTLA-4治疗内分泌疾病的患者进行筛查，包括测量早晨血清皮质醇水平，电解质（检测低钠血症或高钾血症作为肾上腺炎的指标），TSH和游离T4含量。在对1名患有结节性恶性黑色素瘤的77岁男性的研究中发现，在患者出现其他临床或实验室异常之前，对其转移性病变进行评估的18F-FDG PET/CT中偶然发现了垂体炎。然而，该成像技术使用的原始目的并非筛选这一内分泌疾病。 表18-4?抗CTLA-4致垂体炎病例报告 作者，出版年 研究类型 n 评论 Min et al. 2014 Retrospective cohort 25 Evaluated time to onset, frequency of resolution, and the effect of high-dose corticosteroids on clinical outcome Albarel et al. 2015 Retrospective (observational) 15 Charcterized hypophysitis in terms of clinical signs,hormonal profile, and imaging at time of diagnosis and during long-terem follow-up Chodakiewitz et al. 2014 Case series 3 Descriptive Nallapaneni et al. 2014 Case report 1 Describes a patient who developed uveitis and hypophysistis with anterior and posterior pituitary involvement without MRI findings Faje et al. 2014 Retrospective review 17 Descriptive Ryder et al. 2014 Retrospective 19 Descriptive Marlier et al. 2014 Case series 4 Descriptive Anderson and Bhatia, 2013 Case report 1 Descriptive Lammert et al. 2013 Case series 7 Discusses screening and management of hypophysitis in patients with Metastatic cancer Corsello et al. 2013 Literature revies N/A Review of existing literature on endocrine side effects induced by immune checkpoint inhibitors Van der Hiel et al. 2013 Case report 1 Descriptive Lotem et al. 2013 Descriptive N/A Description of CTLA-4 blockade as immunotherapy for malignant melanoma Andrews and Holden, 2012 Descriptive N/A Describes characteristics and management of immune related adverse effects related to ipilimumab Thomsen et al. 2012 Case series 2 Descriptive Weber et al. 2012 Descriptive N/A Describes management of immune-related adverse events and kinetics of response with ipilimumab Juszczak et al. 2012 Case report and review 1 Descriptive Torino et al. 2012 Descriptive N/A Describes CTLA-4 induced hypophysitis as a new cause of a previously rare disease Bronstein et al. 2011 Case series 2 Describes radiologic manifestations of immune-related adverse events in patients with metastatic melanoma receiving anti-CTLA-4 antibody therapy Barnard et al. 2012 Case report 1 Hypophysitis presenting with hyponatremia Kahler and Hauschild, 2011 Descriptive N/A Reviews mechanisms of action with update on clinical trials and recommendatios for managing side effects of anti-CTLA-4 antibody therapy Boasberg et al. 2010 Descriptive N/A Describes mechanism of action, immune response criteria,and side effect profile of anti-CTLA-4 agents Dillard et al. 2010 Case series 2 Patients with prostate cancer who develop hypopituitarism during treatment with ipilimumab Kaehler et al. 2009 Case report 1 Descriptive Carpenter et al. 2009 Case series 3 MRI findings in 3 patients with ipilimumab induced hypophysitis Yang et al. 2007 Case series 2 2 patients with metastatic renal cell cancer and ipilimumab associated hypophysitis 典型的淋巴细胞性垂体炎在组织学上似乎是一种自身免疫性疾病。而这一点对于抗CTLA-4垂体炎而言并未得到充分证实。因为许多患者并未进行活组织检查。然而，大多数Ipilimumab相关性垂体炎的临床和放射学特征与经典形式一致，包括其对糖皮质激素这一标准治疗的反应。 一旦患者被诊断为抗CTLA-4垂体炎，建议使用类固醇治疗。建议的治疗方案包括1～2[mg/（kg·d）]的泼尼松或每6小时服用4mg的地塞米松并持续1周，在随后的4周疗程中逐渐减少药量。高剂量糖皮质激素治疗似乎不会降低CTLA-4阻断所产生的抗肿瘤作用。事实上，已有研究表明irAEs的发展与CTLA-4抗体治疗有一定的关联。同时患者可能还需要接受甲状腺或性腺激素替代治疗，并进行密切随访，以确定激素缺乏症是否得到解决。症状消退所需的时间和连续氢化可的松替代疗法需要的时间约为20周，但可能更长，在某些情况下甚至延至终生。 如果垂体炎保持在1～2级，那么Ipilimumab治疗应持续，且治疗结束后垂体可以无损恢复。而对于3～4级irAEs，建议停止使用这些药物进行治疗。在本文中，患者开始类固醇治疗一周后进行的MRI复检显示其垂体大小恢复，所以才恢复了Ipilimumab治疗。 淋巴细胞性垂体炎之前被认为是导致垂体功能障碍的一个罕见致病原因。然而，随着免疫调节化学治疗剂的引入，这种疾病的发病率已经增加。其中，抗CTLA-4类免疫调节剂（Ipilimumab）具有提高患者免疫相关内分泌疾病易感性的作用。自身免疫性垂体炎是使用这些药物所诱导的几种内分泌疾病之一。对于内分泌科学家而言，熟悉这种可能的不良反应的变化是十分重要的。因为它作为一种可能早期诊断和治疗的方法，在某些情况下是可以挽救生命的。 【精评】本文报道1例恶性黑色素瘤患者经Ipilimumab治疗期间确诊双轴受累的垂体炎（肾上腺轴、甲状腺轴），给予激素补充治疗。此例患者发现时为甲状腺功能亢进状态，但随着甲状腺炎症发生发展，逐渐演变为甲状腺功能减退。一般临床上针对垂体炎患者补充氢化可的松，但本文给予静脉甲泼尼龙治疗，此亦为指南推荐。 参考文献 [1] KAHLER K C, HAUSCHILD A. Treatmentandsideeffectman- agement of CTLA-4 antibody therapy in metastatic melanoma[J]. Journal of the German Society of Dermatology, 2011, 9(4): 277-286. [2] GONZALEZ-SANCHIS A, VICEDO-GONZALEZ A, BRUALLA-GONZALEZ L, et al. Looking for complementary alternatives to CTCAE for skin toxicity in radiotherapy: quantitative determinations[J]. Clin Transl Oncol, 2014, 16(10): 892-897. [3] CORSELLO S M, BARNABEI A, MARCHETTI P. Endocrine side effects induced by immune checkpoint inhibitors[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2013, 98(4): 1361-1375. [4] ANDREWS S, HOLDEN R. Characteristics and management of immune-related adverse effects associated with Ipilimumab, a new immunotherapy for metastatic melanoma[J]. Cancer Man-agement and Research, 2012, 4(1): 299-307. [5] WEBER J S, KAHLER K C, HAUSCHILD A. Management of immune-related adverse events and kinetics of response with Ipilimumab[J]. Journal of Clinical Oncology, 2012, 30(21): 2691-2697. [6] DILLARD T, YEDINAK C G, ALUMKAL J, et al. Anti-CTLA-4 antibody therapy associated autoimmune hypophysi- tis: serious immune related adverse events across a spectrum of cancer subtypes[J]. Pituitary, 2010, 13(1): 29-38. [7] LAMMERT A, SCHNEIDER H J, BERGMANN T, et al. Hypophysitis caused by Ipilimumab in cancer patients: hormone replacement or immunosuppressive therapy[J]. Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes, 2013, 121(10): 581-587. [8] CARPENTER K J, MURTAGH R D, LILIENFELD H, et al. Ipilimumab-induced hypophysitis: MR imaging findings[J]. The American Journal of Neuroradiology, 2009, 30(9): 1751-1753. [9] VAN DER HIEL B, BLANK C U, HAANEN J B, et al. Detection of early onset of hypophysitis by 18F-FDG PET/CT in a patient with advanced stage melanoma treated with Ipilimumab[J]. Clinical Nuclear Medicine, 2013, 38: 182-184. [10] BARNARD Z R, WALCOTT B P, KAHLE K T, et al. Hyponatremia associated with Ipilimumab- induced hypophysitis[J]. Medical Oncology, 2012, 29(1): 374-377. [11] MIN L, HODI F S, GIOBBIE-HURDER A, et al. Systemic high dose corticosteroid treatment does not improve the outcome of Ipilimumab-related hypophysitis: a retrospective cohort study[J]. Clinical Cancer Research, 2015, 21(4): 749-755. [12] ALBAREL F, GAUDY C, CASTINETTI F, et al. Long-term follow-up of Ipilimumab-induced hypophysitis, a common adverse event of the anti-CTLA-4 antibody in melanoma[J]. European Journal of Endocrinology, 2015, 172(2): 195-204. [13] CHODAKIEWITZ Y, BROWN S, BOXERMAN J L, et al. Ipilimumab treatment associated pituitary hypophysitis: clinical presentation and imaging diagnosis[J]. Clinical Neurology and Neurosurgery, 2014, 125: 125-130. [14] NALLAPANENI N N, MOURYA R, BHATT V, et al. Ipilimumab-induced hypophysitis and uveitis in a patient with metastatic melanoma and a history of Ipilimumab-induced skin rash[J]. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 2014, 12(8): 1077-1081. [15] FAJE A T, SULLIVAN R, LAWRENCE D, et al. Ipilimumab-induced hypophysitis: a detailed longitudinal analysis in a large cohort of patients with metastatic melanoma[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2014, 99(11): 4078-4085. [16] RYDER M, CALLAHAN M, POSTOW M, et al. Endocrine-related adverse events following Ipilimumab in patients with advanced melanoma: a comprehensive retro- spective review from a single institution[J]. Endocrine-Related Cancer, 2014, 21(2): 371-381. [17] MARLIER J, COCQUYT V, BROCHEZ L, et al. Ipilimumab, not just another anti-cancer therapy: hypophysitis as side effect illustrated by four case-reports[J]. Endocrine, 2014, 47(3): 878-883. [18] ANDERSON L, BHATIA V. Ipilimumab immune-related adverse reactions: a case report[J]. South Dakota Medicine, 2013, 66(8): 315-317. [19] LOTEM M, MERIMS S, FRANK S, et al. Ctla-4 blockade: a new hope for the immunotherapy of malignant melanoma[J]. Harefuah, 2012, 151(10): 585-604. [20] THOMSEN H H. Lymphocytic hypophysitis due to ipilimumap therapy[J]. Ugeskr Laeger, 2012, 174(26): 1829-1830. [21] JUSZCZAK A, GUPTA A, KARAVITAKI N, et al. Ipilimumab: a novel immunomodulating therapy causing autoimmune hypophysitis: a case report and review[J]. European Journal of Endocrinology, 2012, 167(1): 1-5. [22] TORINO F, BARNABEI A, DE VECCHIS L, et al. Hypophysitis induced by monoclonal antibodies to cytotoxic T lymphocyte antigen 4: challenges from a new cause of a rare disease[J]. Oncologist, 2012, 17(4): 525-535. [23] BRONSTEIN Y, NG C S, HWU P, et al. Radiologic manifestations of immune-related adverse events in patients with metastatic melanoma undergoing anti-CTLA-4 antibody therapy[J]. The American Journal of Roentgenology, 2011, 197(6): 992-1000. [24] BOASBERG P, HAMID O, O’DAY S. Ipilimumab: unleashing the power of the immune system through CTLA-4 blockade[J]. Seminars in Oncology, 2010, 37(5): 440-449. [25] KAEHLER K, EGBERTS C, LORIGAN F, et al. Anti-CTLA-4 therapy-related autoimmune hypophysitis in a melanoma patient[J]. Melanoma Research, 2009, 19(5): 333-334. [26] YANG J C, HUGHES M, KAMMULA U, et al. Ipilimumab (anti- CTLA4 antibody) causes regression of metastatic renal cell cancer associated with enteritis and hypophysitis[J]. Journal of Immunotherapy, 2007, 30(8): 825-830. （倪?军?宋?鹏?张?力） KOTWAL A, RAO S, HAAS R A. Ipilimumab-induced hypophysitis may not affect all pituitary cell lines: a case report[J]. Journal of Endocrinology and Metabolism, 2015, 5(5): 299-303. 垂体炎是一种罕见的自身免疫系统疾病，是Ipilimumab治疗过程中的不良反应。既往研究显示，Ipilimumab诱发的垂体炎（IH）发病率为0～17%。由于会出现继发性肾上腺皮质功能不全，如果不及时识别和管理，可能会危及生命。本次案例为患者在接受Ipilimumab治疗恶性黑色素瘤时诱发了垂体炎。在开始Ipilimumab治疗第3周期后不久，患者出现了头痛、复视、疲劳、恶心、潮热、厌食和性欲降低。MRI发现患者脑垂体增大，且为不均匀强化。基于临床特征得出初步诊断，MRI及实验室证据显示中枢性性腺功能减退和肾上腺功能不全，其他激素水平此时未进行检测，只在患者不能耐受糖皮质激素而停用后5个月才进行检测。患者在诊断后的14个月仍然需要糖皮质激素和睾酮替代物治疗。本病例证实IH可引起前垂体功能减退，导致中枢性肾上腺功能减退、中枢性性腺功能减退、催乳素减少和中枢性甲状腺功能减退，但保留了生长激素功能。除了MRI和激素检测外，垂体抗体检测可能是判断IH的一个方法。目前尚无足够证据支持在IH管理中需要停用Ipilimumab，也无足够证据支持初始给予高剂量比给予生理剂量类固醇和激素进行替代治疗更占优势。Ipilimumab停药后IH引起的垂体功能低下仍可持续数月或更长时间。这说明对于IH引起的垂体功能低下，对缺乏的所有激素进行持续补充的重要性。 自身免疫性淋巴细胞性垂体炎是最常见的慢性炎症，主要影响脑垂体。根据涉及解剖位置可分为腺垂体炎、漏斗垂体炎、神经垂体炎或全垂体炎，其中腺垂体炎报道最多。这种罕见病症现已成为免疫调节治疗恶性肿瘤时的不良反应。CTLA-4是一种关键的免疫检查点抑制剂，可下调T细胞的活化和增殖，它可以控制自身免疫，在癌症存在的情况下，限制肿瘤特异性效应T细胞的扩增，促进肿瘤免疫耐受。Ipilimumab是一种抗CTLA-4单克隆抗体，通过阻断该分子，可以增强T细胞的活化和抗肿瘤作用。它于2011年被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗转移性或不可切除的黑色素瘤。批准的剂量为3mg/kg，每3周静脉输注一次，共4次。已经证实存活效益剂量为3mg/kg，而非更低剂量。 在部分患者中，在更长的间隔内进行额外的输注可以继续维持疗法。多项临床试验证明，使用Ipilimumab治疗可改善癌症特别是恶性黑色素瘤患者生存率。而许多研究则报道了irAEs的发生，其中包括内分泌疾病、结肠炎、皮炎和肝炎。最常被报道的内分泌疾病是垂体炎，而甲状腺炎和肾上腺炎很少被报道。 由于Ipilimumab诱发的IH可继发肾上腺皮质功能不全，如果不及时识别和管理，可能会危及生命。尽管先前已报道了大量病例，但关于这种病症的确切机制、危险因素、病程和预后仍存在大量不确定的部分。一些研究表明Ipilimumab的累积剂量会促使垂体炎发生，而其他研究则否定了这一说法。该病症确切的抗原靶标仍未明确。研究报告中IH的发病率多变，发生的危险因素仍有很多的不确定性，只有少数病例可以进行长期随访。目前尚不清楚IH的发生是否可以预测生存期。本文报道了1例Ipilimumab治疗恶性黑色素瘤后出现IH的病例，并回顾了这种情况的诊断和治疗方法。 患者，男性，68岁，高加索人，出现头痛、复视、疲劳、恶心、潮热、厌食和性欲下降等表现，症状出现前4个月，患者诊断出患有转移至腹膜后和小脑的黑色素瘤。当时行单纯小脑转移的切除术后开始Ipilimumab治疗。在3mg/kg Ipilimumab治疗转移性黑色素瘤的第3周期后不久，患者出现了如上症状。患者在诊断时存在重要病史，即曾因多结节性甲状腺肿行甲状腺全切除术，并在过去40年服用左甲状腺素替代治疗。在Ipilimumab治疗开始之前，患者行替代治疗以维持甲状腺正常功能，而肾上腺功能未行测试。患者就诊时，查体有轻微的近端肌肉无力。实验室检查显示低AM皮质醇、低总睾酮、低TSH、正常游离T4、低总T3和正常血清电解质（表19-1）。与4个月前相比，大脑的MRI显示在使用造影剂后具有不均匀强化的垂体增大（图19-1）。根据临床、实验室和放射学检查结果，患者被诊断为IH，开始每日剂量为90mg（1mg/kg）的泼尼松和局部运用睾酮凝胶进行治疗。患者还出现了由irAEs引起的皮炎和结肠炎，因此患者未接受进一步Ipilimumab治疗。在随访MRI中，垂体的增大和增强在3个月内消退，表现为类似空泡蝶鞍（图19-2）。随着患者临床症状改善，泼尼松逐渐减少至5mg/d，且患者在诊断后1个月内因潮热消退自行停用局部睾酮。 表19-1?实验室结果随访记录 检验结果 使用Ipilimumab前 诊断 垂体炎时 随访5个月 随访8个月 随访14个月 参考范围 总睾酮/（ng/dL） 未测 11 ＜10 165 150 241～827 TSH /（μIU/mL） 0.88 0.09 0．06 未测 0.09 0.28～3.89 游离T4 /（ng/dL） 1.19 1.15 1.5 未测 0.83 0.58～1.64 总T3 /（ng/dL） 101 74 未测 未测 未测 97～178 皮质醇（AM）/（μg/dL） 未测 0.09 1.4 未测 0.9 6.7～22.6 ACTH /（pg/mL） 未测 未测 ＜5 未测 5 ＜46 ACTH刺激试验/（μg/dL） 未测 未测 1.4，9.2，11.4 未测 未测 ≥18 催乳素/（ng/mL） 未测 未测 0.6 未测 0.7 2.6～13.3 IGF-1 /（mIU/mL） 未测 未测 40 未测 未测 17～246 LH /（mIU/mL） 未测 未测 1.4 未测 未测 1.2～8.6 血/尿渗透压， 血清电解质 正常范围内 正常范围内 正常范围内 正常范围内 正常范围内 在诊断为IH后大约5个月，患者停用泼尼松，并在1周内出现疲劳、恶心、厌食和性欲减退的症状。随后患者转诊到内分泌科，查体发现患者有库欣现象、轻度近端肌无力，并且在过去5个月内体重增加了6.356kg。激素检查显示低AM皮质醇、低ACTH、异常ACTH刺激试验、低TSH、正常游离T4、低催乳素、低总睾酮、正常IGF-1和不正常的LH水平。 这些发现及其症状同持续性前垂体功能减退症表现相符，患者睾丸激素极低，并已脱离外源性睾酮替代品大约4个月，血清和尿渗透压以及电解质均在正常范围内。开始以30mg/d、分两次给药的氢化可的松替代治疗，并恢复局部睾酮凝胶运用，左甲状腺素剂量从每日112μg降至100μg。患者接着被诊断出阻塞性睡眠呼吸暂停，开始夜间持续气道正压通气，此后患者疲劳症状得到了显著改善。之后氢化可的松剂量减少至20mg/d，分两次给药。在之后8个月的随访中，患者症状几乎已经消退，睾丸激素水平有所改善。在14个月的随访中，早晨服用氢化可的松后，患者ACTH和AM皮质醇检测结果较低，催乳素水平低，TSH低，总睾酮略低于8个月随访时的总睾酮水平。患者表示出现了性欲减退，增加了睾酮用量，氢化可的松剂量减少至15mg/d，分两次给药。 本病例为恶性黑色素瘤患者，在Ipilimumab治疗的第3周期出现腺垂体炎的特征，并呈现垂体肿块效应和前垂体功能减退症。Ipilimumab通过阻断抑制性受体CTLA-4来增加T细胞活性，从而产生抗肿瘤作用。然而相同机制可能会引起一系列被归类为irAEs的炎症不良反应，自身免疫被认为是造成这些不良反应的机制。研究中IH的发生率为0～17%，然而这些研究使用了不同剂量的Ipilimumab，范围为0.3～10mg/kg。在近期的一个病例中，11%接受Ipilimumab治疗的患者发生了IH。根据综述，IH的发生似乎呈剂量依赖性，在较低的Ipilimumab剂量（1～3mg/kg）下，发生率为1.8%～3.3%，当剂量超过3mg/kg时，IH的发生率为4.9%～17%，而本患者在用3mg/kg Ipilimumab治疗恶性黑色素瘤的第3周期后出现症状。有报道称大多数但并非所有的IH病例都在相似的治疗期后发生，根据综述，接受3mg/kg Ipilimumab治疗的患者在第11周的中位时间（即第4次给药前）出现症状，提示可能存在累积效应。近期另一项临床试验评估也证实了这一点。然而一项研究显示，使用了10mg/kg Ipilimumab治疗后，一例患者在第一次输注（4周）后出现了IH症状，另一例患者则在第4次（16周）后出现，此外近期一项前瞻性队列研究未发现Ipilimumab的累积剂量是IH的危险因素。 IH的临床表现由垂体占位效应和激素缺乏引起，受影响的个体可能出现非特异性症状，如疲劳、虚弱、头痛、恶心、视力障碍如复视（比经典淋巴细胞自身免疫性垂体炎少）、精神错乱、记忆力减退、性欲减退、厌食、失眠、幻觉、温度不耐受以及发热和发冷等主观感觉。早期的研究报道显示ACTH和TSH似乎存在缺失，且大多数男性患者都有促性腺激素性性腺功能减退的症状。Faje等报道了所有IH患者均出现中枢性甲状腺功能减退和性腺功能减退，而只有约50%的受影响个体出现继发性肾上腺皮质功能不全。在17例受影响的个体中测试了6例个体IGF-1的水平，发现其中1例个体的IGF-1水平较低，而大多数受影响的个体中催乳素水平较低。Faje等未报告任何由Ipilimumab引起的尿崩症，只在文献报道中发现了一例。IH引起垂体功能丧失的形式似乎与经典自身免疫性垂体炎相似，但与其他原因导致的前垂体功能减退症不同。在大多数IH病例中，MRI显示脑垂体增大（高达基线大小的60%～100%），且茎增厚。在Min等人的病例系列中，只有1/8的患者有典型的垂体炎MRI结果，且在1个月后消退。在Faje等人的研究中，17例IH患者中只有8例患者在临床诊断为IH之前几周出现垂体增大。研究显示与传统的淋巴细胞自身免疫性垂体炎相比，MRI中IH的尺寸更小。本患者在初诊时发现垂体增大，有不均匀增强。最初的诊断基于其临床特征、MRI结果及实验室证据显示其肾上腺皮质功能不全和性腺功能减退。其他激素水平当时未进行检测，仅在患者不能耐受而停用糖皮质激素后才进行。随后患者证实了存在中枢性肾上腺功能减退和低促性腺激素性性腺功能减退，但仍有生长激素功能。患者TSH的下降可归因于垂体功能低下导致中枢性甲状腺功能减退症，然而其术后甲状腺功能减退需要左甲状腺素补充剂的病史使这一情况复杂化。本患者出现了类似部分报道病例的催乳素减少而其他病例则可能由于累及垂体柄而出现催乳素增加。患者血清和尿渗透压以及电解质均在正常范围内，表明垂体后叶和肾素-血管紧张素-醛固酮功能仍存在。 对CTLA-4治疗继发的大多数irAEs的推荐治疗方法为使用大剂量糖皮质激素[地塞米松4mg/6h，泼尼松龙45～60mg/d，泼尼松1mg/（kg·d）]，并通常在1个月开始减量。 在自身免疫性垂体炎的情况下，初始高剂量的糖皮质激素应用生理剂量的氢化可的松（15～20mg/d，分次给药）替代。在Faje等人的研究中，IH患者接受高剂量糖皮质激素治疗，通常每天接受泼尼松60mg，然后在不同时间段（通常为6～8周）逐渐减量至生理替代剂量。虽然许多IH患者起始用高剂量的糖皮质激素治疗，但尚不清楚这种做法是否必要或为最佳的治疗策略。在确诊时，患者是否起始就需要用高剂量的糖皮质激素，或应该先从接近生理替代剂量开始治疗，仍需要更多研究。理论上高剂量糖皮质激素可能会阻碍Ipilimumab的抗肿瘤作用，但是现有证据并不支持这一点。患者最初使用了高剂量的糖皮质激素，然后逐渐减少到生理剂量。部分irAEs的发生可能需要停用Ipilimumab，然而在Faje等人的研究中，继续使用Ipilimumab的患者在随访中显示出相似的垂体功能减退症。根据现有证据和患者结肠炎及皮炎的进展，患者最后停用了Ipilimumab。 在停用Ipilimumab并开始应用大剂量糖皮质激素和其他激素替代治疗后几天，几乎所有报告的IH病例都出现了症状的快速消退。糖皮质激素替代治疗下，随访时发现与临床症状相比，影像增强的垂体减退速度较慢。在停用Ipilimumab并应用大剂量糖皮质激素治疗开始后3个月，患者的MRI结果转阴，患者因垂体占位效应引起的症状也得到了解决，且未出现复发。然而使用了大剂量糖皮质激素治疗后，垂体功能可能会在较长时间内受损。Faje等报道，在多数病例中（13例/17例），垂体功能减退症状持续存在（随访时间中位数为11.5个月），1例患者肾上腺恢复，1例患者出现甲状腺恢复，2例患者的性腺功能正常化，IH诊断3年后，1例患者的垂体激素缺乏症状得到恢复。一项包含163例Ipilimumab治疗患者的大型临床试验显示，无论管理如何，在4～26个月的随访中，所有患有IH的患者仍需要糖皮质激素替代治疗，部分患者还需要甲状腺素和睾酮替代治疗。本患者则因糖皮质激素和睾酮的停用导致症状恶化，患者当时表现出中枢性肾上腺功能减退，在没有外源性睾酮的情况下出现促性腺激素性性腺功能减退症，且催乳素减少。重新开始略高于生理需要量的氢化可的松和睾酮替代治疗后，患者的临床状况得到改善。在治疗阻塞性睡眠呼吸暂停后，患者疲劳得到改善，氢化可的松可降低到生理剂量。在被诊断为IH后14个月，患者仍需要睾酮和氢化可的松替代治疗。这表明IH引起的垂体功能低下可能持续数月或更长时间。 一些研究表明自身免疫的出现与肿瘤反应性增加有关。Faje等报道，与没有发生IH（8.8个月）的患者相比，发生IH（19.4个月）的个体中位生存期增加。就风险因素而言，IH在男性和老年人中更常见。这与经典的淋巴细胞性垂体炎不同，后者女性更常见。目前尚不清楚为什么垂体前叶对Ipilimumab治疗更为敏感。虽然CTLA-4基因的多态性被认为与某些自身免疫性内分泌疾病（如Graves病和桥本甲状腺炎）有关，但是没有报道描述这种多态性与IH的关联。Iwama等人已证实了IH患者有针对促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素和促性腺激素的抗体出现。这可能是Ipilimumab引起自身免疫性垂体炎的潜在机制。然而该病症确切的抗原靶标仍有待证明。对于用Ipilimumab治疗的恶性肿瘤患者，也要考虑发生垂体转移的可能，特别是当增大的垂体对糖皮质激素治疗没有反应时。 【精评】自身免疫性垂体炎是一种Ipilimumab（抗CTLA-4 mAb）引起的irAEs。IH的临床表现涉及垂体占位效应和垂体功能低下。它通常影响垂体前叶，受影响最多的是促肾上腺皮质激素，促甲状腺激素和促性腺激素，生长激素较少被影响，催乳素可能升高或降低，垂体后叶通常不受影响。除激素和放射学检查外，垂体抗体是一种潜在的检测方法，然而仍需找到抗原靶点。目前尚无足够证据支持在IH管理中需要停用Ipilimumab，也无足够证据支持替代治疗时初始大剂量糖皮质激素优于生理剂量激素。IH的大多数临床和放射学特征与经典淋巴细胞性垂体炎一致，然而经典淋巴细胞性垂体炎男性及老年人更多见，MRI显示IH的尺寸更小。应在开始使用Ipilimumab之前进行垂体功能测试，当怀疑IH时，应立即对患者进行治疗，因为肾上腺功能不全可能会危及生命。治疗垂体增大失败时，要警惕原发性恶性肿瘤向垂体转移。尽管垂体占位效应在糖皮质激素治疗后消退，但IH引起的垂体功能减退症通常会在诊断后持续数月或更长时间，这说明除非有证据表明垂体功能恢复，不然应继续激素替代治疗。 参考文献 [1] CATUREGLI P, NEWSCHAFFER C, OLIVI A, et al. Autoimmune hypophysitis[J]. Endocr Rev, 2005, 26(5): 599-614. [2] HODI F S, O’DAY S J, MCDERMOTT D F, et al. Improved survival with Ipilimumab in patients with metastatic melanoma[J]. N Engl J Med, 2010, 363(8): 711-723. [3] ROBERT C, THOMAS L, BONDARENKO I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma[J]. N Engl J Med, 2011, 364(26): 2517-2526. [4] CORSELLO S M, BARNABEI A, MARCHETTI P, et al. Endocrine side effects induced by immune checkpoint inhibitors[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(4): 1361-1375. [5] FAJE A T, SULLIVAN R, LAWRENCE D, et al. Ipilimumab-induced hypophysitis: a detailed longitudinal analysis in a large cohort of patients with metastatic melanoma[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(11): 4078-4085. [6] MIN L, IBRAHIM N. Ipilimumab-induced autoimmune adrenalitis[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2013, 1(3): 15. [7] MIM L, VAIDYA A, BECKER C. Thyroid autoimmunity and ophthalmopathy related to melanoma biological therapy[J]. Eur J Endocrinol, 2011, 164(2): 303-307. [8] ATTIA P, PHAN G Q, MAKER A V, et al. Autoimmunity correlates with tumor regression in patients with metastatic melanoma treated with anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen-4[J]. J Clin Oncol, 2005, 23(25): 6043-6053. [9] YANG J C, HUGHES M, KAMMULA U, et al. Ipilimumab (anti-CTLA4 antibody) causes regression of metastatic renal cell cancer associated with enteritis and hypophysitis[J]. J Immunother, 2007, 30(8): 825-830. [10] DILLARD T, YEDINAK C G, ALUMKAL J, et al. Anti-CTLA-4 antibody therapy associated autoimmune hypophysitis: serious immune related adverse events across a spectrum of cancer subtypes[J]. Pituitary, 2010, 13(1): 29-38. [11] MAKER A V, PHAN G Q, ATTIA P, et al. Tumor regression and autoimmunity in patients treated with cytotoxic T lymphocyte- associated antigen 4 blockade and interleukin 2: a phase I/II study[J]. Ann Surg Oncol, 2005, 12(12): 1005-1016. [12] WEBER J S, O’DAY S, URBA W, et al. PhaseⅠ/Ⅱstudy of Ipilimumab for patients with metastatic melanoma[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(36): 5950-5956. [13] MAKER A V, YANG J C, SHERRY R M, et al. Intrapatient dose escalation of anti-CTLA-4 antibody in patients with metastatic melanoma[J]. J Immunother, 2006, 29(4): 455-463. [14] BLANSFIELD J A, BECK K E, TRAN K, et al. Cytotoxic T-lymphocyteassociated antigen-4 blockage can induce autoimmune hypophysitis in patients with metastatic melanoma and renal cancer[J]. J Immunother, 2005, 28(6): 593-598. [15] MIN L, VAIDYA A, BECKER C. Association of Ipilimumab therapy for advanced melanoma with secondary adrenal insufficiency: a case series[J]. Endocr Pract, 2012, 18(3): 351-355. [16] JUSZCZAK A, GUPTA A, KARAVITAKI N, et al. Ipilimumab: a novel immunomodulating therapy causing autoimmune hypophysitis: a case report and review[J]. Eur J Endocrinol, 2012, 167(1): 1-5. [17] PHAN G Q, YANG J C, SHERRY R M, et al. Cancer regression and autoimmunity induced by cytotoxic T lymphocyteassociated antigen 4 blockade in patients with metastatic melanoma[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2003, 100(14): 8372-8377. [18] UEDA H, HOWSON J M, ESPOSITO L, et al. Association of the T-cell regulatory gene CTLA4 with susceptibility to autoimmune disease[J]. Nature, 2003, 423(6939): 506-511. [19] CHISTIAKOV D A, TURAKULOV R I. CTLA-4 and its role in autoimmune thyroid disease[J]. J Mol Endocrinol, 2003, 31(1): 21-36. [20] IWAMA S, DE REMIGIS A, CALLAHAN M K, et al. Pituitary expression of CTLA- 4 mediates hypophysitis secondary to administration of CTLA-4 blocking antibody[J]. Sci Transl Med, 2014, 6(230): 230-245. （倪?军?宋?鹏?张?力） SHIMOMURA AKIHIKO, FUJIWARA,YUTAKA. et al. Tremelimumab-associated tumor regression following after initial progression: two case reports[J]. Immunotherapy, 2016, 8(1): 9-15. Shimomura Akihiko等报道了2例使用曲美母单抗（Tremelimumab）后病灶出现延迟退缩的病例。1例为胆管癌患者，用药前主要症状为右上腹痛（需要非甾体抗炎药镇痛）和疲劳，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）升高，用药2周期后患者右上腹痛和疲劳症状加重。CT显示肝转移灶的病情恶化，停用Tremelimumab。第91天患者疼痛症状减轻；第98天CT显示肝转移灶的缩小与囊性变；患者CEA和CA19-9水平下降；第103天行肝活检提示组织坏死，未见存活的癌细胞；至第122天仍处于部分缓解阶段。另一例为原发灶不明的鳞状细胞癌，用药前乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、细胞角质蛋白19片段抗原21-1（cyto-keration 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、鳞癌相关抗原（squamous cancinoma-associated antigen，SCC）抗原均增高。用药第30天（第2次给药时）双下肢水肿，血肌酐升高（肾后性肾功能不全）。CT显示腹膜后淋巴结肿大引起双侧肾积水。停用Tremelimumab，并立即放置双侧输尿管支架。放置输尿管支架1周后，患者肾功能恢复，水肿情况有所改善。用药第90天，CT未见主动脉旁腹膜后淋巴结，其他非靶淋巴结体积也有所减小。双侧肾积水情况有所改善；CYFRA 21-1和SCC抗原水平下降。患者病情得到持续缓解。 【精评】这2例恶性实体瘤在使用抗CTLA-4治疗后表现出早期短时间内的肿瘤“进展”和后续延迟的强烈退缩现象。考虑机制为活化T细胞启动的抗肿瘤炎症反应可能造成类似于“肿瘤进展”的现象，但随后可观察到明显的抗肿瘤效应，即肿瘤组织遭到破坏。因此实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）定义的疾病进展现象并非真正的进展，尤其是当患者的临床症状得以缓解时。目前尚无明确区分这一炎症期和真正疾病进展期的方法。需结合临床及病理综合判断，决定后续用药策略。 参考文献 [1] WILGENHOF S, DU FOUR S, EVERAERT H, et al. Patterns of response in patients with pretreated Metastatic melanoma who received Ipilimumab 3 mg/kg in a European expanded access program: fve illustrative case reports[J]. Cancer Invest, 2012, 30(10): 712-720. [2] DEL VECCHIO M, MORTARINI R, TRAGNI G, et al. T-cell activation and maturation at tumor site associated with objective response to Ipilimumab in Metastatic melanoma[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(32): 783-788. [3] WOLCHOK J D, HOOS A, O’DAY S, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria[J]. Clin Cancer Res, 2009, 15(23): 7412-7420. （邸明一?倪?军?张?力）