现代医学发展迅速，许多疾病逐步被人类所认识。恶性肿瘤已成为威胁人类生命健康的一大类疾 病。1863年，德国细胞病理学家魏尔啸（ Virchow）第一次观察到肿瘤组织中存在炎症反应细胞，并 首次提出炎症和肿瘤存在关联性的假设［1］。后来陆续有报道称慢性炎症可以引发癌症，并促进癌症 的发展，但是其相关机制在很长的一段时间内并没有获得有力的证明。直到近些年，在大量流行病 学、基因组学及分子生物学的研究过程中，炎症在肿瘤发生、发展过程中的决定性作用才得到明确的 证实［2］。流行病学调查显示， 15%～25%的癌症都是由于慢性感染或其他类型的慢性炎症所引起的。 炎症微环境与肿瘤的关系近年受到广泛关注，越来越多学者已证实肿瘤周围存在其“土壤”——慢性 炎性等微环境［3-4］。 炎症包括感染性和非感染性（或特发性），炎症可以导致肿瘤，特别是许多慢性炎症，其慢性炎性 微环境中存在着大量的活性氧簇、一氧化氮合酶、细胞因子、趋化因子和生长因子等炎性介质，它们 能够改变细胞周围的正常环境，通过级联反应诱导细胞增殖，募集炎性细胞，导致氧化损伤，引起细 胞基因的突变。这些突变的细胞在炎性微环境中继续失控性增殖，随修复程序的混乱，最终导致癌变。 癌变的肿瘤组织形成后又引起了炎症反应的持续进行，维持肿瘤的炎性微环境。即慢性炎性微环境能 够诱导正常细胞恶性转化，而转化了的恶性细胞又可以维持肿瘤炎性微环境。肿瘤炎性微环境还通过 一系列途径促进肿瘤的增殖、迁移、转移和血管生成［5］。干预肿瘤炎性微环境已成为目前肿瘤治疗的 新靶标。细菌性炎症是炎性相关肿瘤的一大因素。 一、细菌性感染相关肿瘤的机制 （一）损伤宿主 DNA 正常情况下，细胞在 DNA分子的损伤后即启动了修复途径，如迅速激活抑癌基因 p53，p53蛋白 再激活基因 p21等使突变细胞停滞于 G1期，利于损伤 DNA的修复。当损伤超过了修复的能力，细胞 周期关卡将引导细胞凋亡或进入不可逆的 G0期，从而清除受损的、突变的或发生癌前病变的细胞，维 持内环境的稳定。炎症过程中炎症细胞产生活性小分子物质活性氧自由基（ reactive oxygen species， ROS）和 NO，ROS可激活巨噬细胞及中性粒细胞中的 NF-κB，后者进一步促进 ROS和 RNS的产生，两者可直接损伤宿主 DNA，且损伤作用可被巨噬细胞及 T淋巴细胞产生的巨噬细胞抑制因子（macrophage inhibition factor，MIF）加强［6］。例如，幽门螺杆菌感染可导致胃黏膜上皮细胞基因组的不 稳定性，包括 DNA错配修复失调、异常的 DNA甲基化、miRNA失调等，使受累细胞癌变［7-8］。 （二）抑制修复和阻碍突变细胞凋亡 炎症会通过 MIF使基因 p53失活，且会损伤 DNA修复酶，使 DNA分子损伤后的自我修复受到抑制。炎症时肿瘤坏死因子 TNF-α和（或）突变上皮细胞膜上的表皮生长因子受体 EGFR可直接或间接激活突变上皮细胞内的 NF-κB，后者可表现为抗凋亡作用，使其继续存活，当其 DNA损伤累积到一定程度时就可能成为肿瘤细胞。某些能够引起细胞内持续感染的病原菌，也能够抑制宿主细胞的凋亡，这样受细菌感染的细胞就能够避免机体免疫因素引起的凋亡，使细菌得以在细胞内长期生存，这种凋亡受抑制的细胞有可能转变为癌细胞［9］。Pan等［10］研究显示，卟啉单胞菌通过上调细胞周期蛋白 A、D、E激活细胞周期蛋白依赖性激酶，加速牙龈上皮细胞在细胞周期的 S期和 G2期的进展，促进牙龈上皮细胞增殖并降低 p53水平，通过抑制细胞凋亡来促进肿瘤生长。 （三）抑制机体抗肿瘤、抗免疫 抑制 T细胞和 NK细胞功能，阻碍其免疫应答及抗肿瘤作用［11］。ζ链是 T 细胞受体（ T cell receptor，TCR）复合物的成分之一，参与 TCR的信号传导，对 T细胞和 NK细胞的功能具有重要意义。慢性炎症使病灶中 T淋巴细胞受体（ T-cell receptor，TCR）复合物及 NK细胞受体的 ζ链下调，使肿瘤细胞有机会逃脱免疫监视。 Makita等［12］证实肠固有层内潜在的 CD4＋CD25＋T细胞促进黏膜表达细胞毒性 T淋巴细胞相关抗原 -4（CTLA-4）、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子（ tumor necrosis factor，TNF）受体和 Foxp3，而抑制 CD4（＋）CD45RB（high）T细胞激发的黏膜损伤后增殖，从而预防肿瘤发生。有文献［13］报道，肝型螺杆菌（ H. hepaticus）感染 Rag2-deficient C57BL/6 Apc（Min/＋）鼠后诱导动物发生乳癌和肠腺瘤，予外源性 IL-10-competent CD4＋CD45RB（lo）CD25＋T调节细胞能使肿瘤的发展得到抑制，证实 T调节细胞在肠道免疫中有保护作用。 （四）促进肿瘤血管新生及转移作用 表达多种促肿瘤血管形成因子，炎症通过 TNF-α激活上皮细胞中的 NF-κB，TNF-α和 NF-κB诱使 COX-2的产生，进而上调 PGE2导致 VEGF大量产生促进肿瘤血管新生；巨噬细胞产生 IL-8和转化生长因子 TGF-β促进肿瘤血管新生［14］。缺失 TNF-α的小鼠不会在淤胆型肝炎的作用下发展为肝癌［15］。TNF-α与 TNF-αR缺陷小鼠不易被诱导物诱发皮肤癌［16］。 还有一类特殊细菌［17］，即细胞壁缺陷型细菌（细菌 L型），由于细胞壁的缺陷，其菌落形态、生长行为、生化反应、致病性等均与原菌显著不同，且表现出与病毒相似的生物学特性和致病特征。 L型细菌作为一种慢性致病因子长期在人体内存活，也具有致突变和增加宿主细胞对其他致突变物易感性的可能。 二、细菌及产物与肿瘤的发生 致病菌能对不同阶段的肿瘤产生促进作用，尤其在慢性感染阶段，正常组织会受到病原体释放的毒性因子的影响。肠道慢性细菌感染、阿米巴痢疾、慢性非特异性结肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎等慢性炎症，使黏膜上皮持续增生，形成息肉或溃疡，其中部分息肉和溃疡也有恶变倾向，部分息肉为癌前病变，有可能会逐渐发生恶变。病程越长，发生癌变的可能性越高。一种特殊类型的皮肤恶性肿瘤，烧伤瘢痕癌［18-19］（burn scar cancer，BSC）是在烧伤瘢痕组织基础上，多种因素刺激作用，尤其是深度烧伤后的瘢痕因缺乏汗腺，易出现瘙痒，如不慎搔破可导致瘢痕表面出现溃疡，久治不愈形成 BSC。有研究证明病程时间和炎症程度与癌变风险呈正相关［20-22］。如 HP能引起慢性胃炎，继发胃溃疡甚至胃癌、胃黏膜相关组织淋巴瘤［23］。幽门螺杆菌感染导致活化的巨噬细胞慢性炎症反应，使硝酸 　.. 第三章细菌感染炎症相关肿瘤 盐变成亚硝酸盐。亚硝酸盐能转变为 N-亚硝基胺，进而诱发癌变。脂多糖诱导的炎症或热杀死大肠埃希菌（ Escherichia coli）可通过致癌物 N-甲基 -N-亚硝基 -脲显著增加鼠的膀胱癌的发生，脂多糖不单独诱导肿瘤发生，细菌与化学致癌物协同诱导膀胱肿瘤发生［24］。流行病学调查证实，泌尿道的慢性和复发感染增加了膀胱肿瘤发生概率；另外，肾和输尿管结石也增加了肾盂、输尿管和膀胱肿瘤的发生率［25］。Axelrod等首次观察到并认为伤寒沙门菌与胆囊癌的发病有关［26］，特别是沙门菌感染可以认为是胆囊癌发病的危险因素之一，而螺杆菌可能是胆囊癌发病的协同因素［27］。其他细菌感染与肿瘤发生联系的还有腐蚀柠檬酸杆菌感染小鼠引起结肠增生性改变，这种增生会导致结肠癌。慢性细菌呼吸道感染增加了通过化学致癌物诱导的实验性肺癌发生率。此外，目前关于细菌 L型与肿瘤的关系尚存在分歧，一些研究显示细菌 L型可能促进肿瘤的形成与发展，一些研究却表明细菌 L型具抑癌作用，因此，细菌 L型与肿瘤的关系需进一步深入研究［28］。 三、细菌对肿瘤的治疗作用 公元 200年前，人们就已经发现某些肿瘤患者在急性细菌感染后，会导致肿瘤出血性坏死，从而肿瘤生长被抑制［28］。对细菌的不同组分进行分离并应用于治疗，发现细菌所含的脂多糖（ lipopoly-saccharide，LPS）是重要的活性组分，最终人们找到了免疫效应分子 TNF-α。由于自然科学的发展、基础理论研究与新技术的应用，肿瘤学研究有了明显的进步，细菌及其产物对肿瘤的治疗作用成为该研究领域的热门课题之一。 李斯特菌可感染抗原提呈细胞（ antigen-presenting cell，APC），激发强烈的细胞免疫， CD4＋和 CD8＋T细胞介导的细胞免疫是李斯特菌特异性免疫的关键［29］。沙门菌等兼性厌氧菌在肿瘤组织缺氧坏死区在相同时间内细菌的扩增代次显著高于正常组织。这使得减毒沙门菌成为新型抗瘤制剂和肿瘤靶向治疗的载体成为可能。沙门菌有较好的肿瘤靶向性，可在肿瘤组织中选择性扩增，而在正常组织中增殖较少［30］。卡介苗是目前临床应用最广泛的抗肿瘤细菌，即为预防结核病而普遍接种的卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin，BCG）。应用 BCG作为免疫佐剂在防治膀胱肿瘤方面取得了良好效果， BCG灌注已被认为是膀胱肿瘤最有效的辅助治疗手段之一［28］。除作为疫苗外， BCG还可作为一种有效的免疫调节剂，激活或强化机体的免疫细胞，诱导细胞因子，加强自身的免疫功能，从而抑制和杀灭肿瘤细胞。海洋微生物蕴含丰富的结构新颖的抗肿瘤活性物质，发现了众多性状各异、结构多样的抗肿瘤活性物质。我国研究人员从广西北部湾红树林海洋淤泥中筛选到的海洋细菌 Bacillus pumilus PLM4具有产生抗肿瘤多糖的能力［31］。细菌产物对肿瘤的治疗作用细菌产物制剂，特别是 LPS疫苗已证明有抗肿瘤特性。已知黏质沙雷菌的内毒素能促使肿瘤消退；铜绿假单胞菌的 LPS疫苗，其能显著延长急性髓性白血病患者的缓解期和生存期；葡萄球菌肠毒素 A对肿瘤细胞具有杀伤作用；通过 MTT法研究黏细菌次级代谢物的抗肿瘤活性，结果表明，黏细菌嗜纤维素属 Socecpu-1次级代谢产物具有很好的抗肿瘤活性，是潜在的抗肿瘤药物；天青蛋白是含铜的氧化还原酶，与铜绿假单胞菌的反硝化作用有关，它能使荷黑素瘤的裸鼠肿瘤消退［32］。 综上所述，细菌性慢性感染是一种长期、慢性、持续的炎性反应状态，对机体持续刺激，常伴有修复和增生，与肿瘤的发生发展有一定的关系。伴随科技的进步，人类对细菌致病机制认识越来越清晰，对细菌感染炎症相关肿瘤的治疗提供了很多思路。目前细菌及其产物对肿瘤的治疗作用大部分停留在动物实验阶段，对进入临床还有很大的研究空间，随着微生物学的发展，人们对于细菌及其产物的作用有了更深层次的认识。可以利用现代科技操控细菌，让其生产出特定化合物，这一发现终于使人类向利用细菌生产抗癌药物迈进了一大步。利用细菌生产药物，成本低廉，可大批量生产，为肿瘤 的有效治疗和预防带来希望。 参考文献 ［1］ OKADA F. Inflammation-related carcinogenesis: current findings in epidemiological trends, causes and mechanisms [J]. Yonago Acta Med, 2014, 57 (2): 65-72. ［2］ WALDNER M J, NEURATH M F. Colitis-associated cancer: the role of T cells in tumor development [J]. Semin Immunopathol, 2009, 31 (2): 249-256. ［3］陆燕 , 陈家伟, 缪长虹. 肿瘤相关性炎症导致术后认知功能障碍的研究进展 [J].中国癌症杂志, 2017, 27 (3): 237-240. ［4］杨硕 , 杨清玲, 陈昌杰. 肿瘤微环境中外泌体在肿瘤发生发展中作用及机制 [J].分子诊断与治疗杂志, 2020, 12 (3): 396-400. ［5］沈政洁 , 程海波, 沈卫星, 等. 肿瘤炎性微环境与“癌毒”病机相关性探讨 [J].北京中医药大学学报, 2015, 38 (1): 14- 17. ［6］乔雪峰 , 黄志平. 炎症诱发肿瘤机制探讨 [J].中国误诊学杂志, 2011, 11 (26): 6397. ［7］ . 吕志发, 占强. 幽门螺杆菌与胃癌 [J].现代医药卫生, 2017, 33 (7): 969-973, 976. ［8］ SHIMIZU T, CHIBA T, MARUSAWA H. Helicobacter pylori-mediated genetic instability and gastric carcinogenesis [J]. Curr Top Microbiol Immunol, 2017, 400: 305-323. ［9］ WEBER D, WHEAT J M, CURRI G M. Inflammation and cancer: tumor initiation, progression and metastasis, and Chinese botanical medicines [J]. J Chin Integr Med, 2010, 8 (11): 1006-1013. ［10］ PAN C, XU X, TAN L, et al. The effects of porphyromonas gingivalis on the cell cycle progression of human gingival epithelial cells [J]. Oral Dis, 2014, 20 (1): 100-108. ［11］ SCHEFFOLD A, MURPHY K M, H.FER T. Competition for cytokines: T (reg) cells take all [J]. Nat Immunol, 2007, 8 (12): 1285-1287. ［12］ MAKITA S, KANAI T, NEMOTO Y, et al. Intestinal lamina propria retaining CD4＋CD25＋regulatory T cells is a suppressive site of intestinal inflammation [J]. J Immunol, 2007, 178 (8): 4937-4946. ［13］ RAO V P, POUTAHIDIS T, GE Z M, et al. Innate immune inflammatory response against enteric bacteria helicobacter hepaticus induces mammary adenocarcinoma in mice [J]. Cancer Res, 2006, 66 (15): 7395-7400. ［14］ BANDAY M Z, BALKHI H M, HAMID Z, et al. Tumor necrosis factor-α (TNF-α) -308G/A promoter polymorphism in colorectal cancer in ethnic kashmiri population-a case control study in a detailed perspective [J]. Meta Gene, 2016, 9: 128- 136. ［15］ PIKARSKY E, PORAT R M, STEIN I, et al. NF-kappaB functions as a tumour promoter in inflammation-associated cancer [J]. Nature, 2004, 431 (7007): 461-466. ［16］ ARNOTT C H, SCOTT K A, MOORE R J, et al. Expression of both TNF-alpha receptor subtypes is essential for optimal skin tumour development [J]. Oncogene, 2004, 23 (10): 1902-1910. ［17］孟泽武 , 陈燕凌. 细菌 L型与肿瘤 [J].检验医学与临床, 2006, 3 (8): 374-376. ［18］杨涛 , 邓桂芬, 罗杰, 等. 头皮烧伤瘢痕癌的 MRI表现 [J].实用放射学杂志, 2014, 30 (6): 923-925. ［19］杨长仁 , 严希宽, 杨金娟. 13例烧伤瘢痕性溃疡恶变的诊治 [J].中华烧伤杂志, 2005, 21 (2): 110. ［20］朱元民 , 刘玉兰. 感染、炎症与肿瘤的发生 [J].胃肠病学和肝病学杂志, 2013, 22 (2): 105-108. ［21］张莉莉 , 姚树坤, 李妮矫. 慢性炎症与消化系统肿瘤的相关性研究进展 [J].中国中西医结合消化杂志, 2010, 18 (2): 131-135. ［22］李健 , 马军. 消化道肿瘤与微生物感染 [J].胃肠病学和肝病学杂志, 2013, 22 (2): 109-115. ［23］ BARRY J M, ALFRED C Y T. 胃癌预防主要策略: 根除幽门螺杆菌 [J].新发传染病电子杂志, 2018, 3 (4): 193-194. ［24］张阳 , 宋革, 张燕. 感染与癌症诱导发生的研究 [J].医学综述, 2005, 11 (2): 130-131. ［25］ CHOW W H, GRIDLEY G, LINET M S, et al. Risk of urinary tract cancers following kidney or ureter stones [J]. J Natl Cancer Inst, 1997, 89 (19): 1453-1457. ［26］ AXELROD L, MUNSTER A M, O’BRIEN T F. Typhoid cholecystitis and gallbladder carcinoma after interval of 67 years [J]. JAMA, 1971, 217 (1): 83. ［27］周海华 , 王建球, 陈跃宇, 等. 感染与胆囊癌发病外文文献的 Meta分析 [J].中华临床医师杂志 (电子版 ), 2011, 5 (6): 　.. 第三章细菌感染炎症相关肿瘤 1606-1610. ［28］韩景田 , 张国辉, 董小青. 细菌及其产物对肿瘤的影响研究进展 [J].武警医学院学报, 2009, 18 (2): 159-161. ［29］ PAMER E G. Immune responses to listeria monocytogenes [J]. Nat Rev Immunol, 2004, 4 (10): 812-823. ［30］ ZHAO M, YANG M, BARANOV E, et al. Tumor targeting bacterial therapy with amino acid auxotrophs of GFP expressing salmonella typhimuriun [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 12 (3): 755-761. ［31］梁静娟 , 王松柏, 庞宗文, 等. 海洋细菌 Bacillus pumilus PLM4产抗肿瘤多糖的发酵条件优化研究 [J].广西农业生物科学, 2006, 25 (3): 256-260. ［32］ YAMADA T, GOTO M, PUNJ V, et al. Bacterial redox protein azurin, tumor suppressor protein p53, and regression of cancer [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2002, 99 (22): 14098-14103. （杨　涛曲金荣） 第二节　细菌感染炎症诱发肿瘤证据 一、概述 肿瘤是遗传、环境、物理化学致癌物、生活习惯、病原感染等多种因素综合作用的结果，病原菌感染的致癌作用日益受到重视。目前，确定的致癌细菌为 HP，HP被国际癌症研究机构（ International Agency for Research on Cancer，IARC）定为Ⅰ型致癌物［1］，其他螺杆菌属包括海尔曼螺杆菌、肝型螺杆菌、胆型螺杆菌等。包括流行病学和动物实验在内的一系列证据显示这些细菌在胃癌、胃黏膜相关淋巴瘤、肝癌、胆道系统恶性肿瘤、结肠癌和乳腺癌的发生过程中可能起到重要作用。 二、螺杆菌与胃癌 （一）流行病学证据 HP是一种螺旋状、有鞭毛的革兰阴性细菌，定植于人类和动物的胃肠道， HP虽然可以感染其他 灵长类动物，但一般限于人类的胃黏膜。 HP在发展中国家的感染率较高，某些国家 80%～90%的成 年人口可能受感染，在大多数发达国家，其感染率在各年龄段人群中普遍较低，尤其是儿童。研究也 表明在社会经济地位较低的人群中感染率较高，可能与儿童时期拥挤的居住条件有关，在发达国家连 续出生的人群中观察到，其早期感染率逐渐降低，所以，HP感染更多与社会经济条件相关，而不是与 种族相关。HP定植常常伴随着胃黏膜的炎症，Dooley等发现超过 85%的胃黏膜炎症患者可检测到 HP 感染［2］。HP是大多数慢性胃炎的主要病因，早期的实验证实，志愿者在自愿摄入 HP后可以诱发急性 或慢性胃炎，HP也被证明可以通过内镜传播引发胃炎，Rauws和 Genta等发现当成功根除 HP感染 2～3 年后胃炎会消失。通常，在胃癌高危人群中，萎缩性胃炎占有较高比例， Iham.ki等报道三组人群的 11～14年随访的样本显示患有晚期萎缩性胃炎的人患胃癌的风险是预期的 2～3倍，Sipponen等通过 病例对照研究显示，经年龄和性别调整后多灶性萎缩性胃炎患胃癌的相对风险升高了 18倍［3-4］。 不同国家和地区的研究报道都提示胃癌患者可以有较高 HP感染率。在某些胃癌高危地区，如哥伦比亚，人群中 HP感染率接近 100%。Fiocca等［5］报道一组来自意大利的早期胃癌病例的 HP感染率达到 78%（216/277）；Nogueira等［6］报道一组来自在巴西的早期胃癌病例的 HP感染率达到 83%（33/40），在亚洲地区， Wee等［7］报道一组新加坡胃癌患者的 HP感染率为 75%（103/137）。Blaser等［8］回顾性分析一组来自日本的病例， 29例胃腺癌中 24例（83%）HP相关 IgG抗体阳性，对照组 58例中有 39例阳性（ 67%），优势比（ odds ratio，OR）为 2.1；Hansson等［9］回顾性分析一组来自瑞典的病例，112例胃腺癌中 90例（80%）HP相关 IgG抗体阳性，对照组 103例中有 63例阳性（61%）， OR值为 2.6；也有相反的例子， Kuipers等［10］回顾性分析一组来自荷兰的病例， 116例胃腺癌中 89例 （77%）HP相关 IgG抗体阳性，对照组 116例中有 92例阳性（ 79%），未调整的 OR值为 0.86。前瞻性研究方面， Parsonnet等［11］报道了 109例经组织学证实的胃腺癌中 92例（84%）HP相关 IgG抗体阳性，相对应的 109例对照组中有 66例（61%）IgG抗体阳性， OR值为 3.6；Nomura等［12］报道了 109例居住于美国夏威夷瓦胡岛的日裔美国人的胃癌病例，其中 103例（94%）HP抗体阳性，对照组的抗体阳性为 83例（76%），OR值为 6.0。Forman等［13］检测了来自中国 46个农村 1882名居民 HP IgG抗体的感染率，与同一地区的胃癌死亡率进行了比较，调整与胃癌风险相关的饮食因素后， HP抗体阳性率与胃癌死亡率相关性有统计学意义；在另一项研究中，Forman等［14］随机检测了来自 13个国家的 3194名受试者 HP血清 IgG抗体，以反映全球范围内的胃癌发病率与 HP感染的关系，发现 HP抗体阳性与对数转换胃癌累积死亡率和发病率的相关性均有显著的统计学意义，但在排除最高和最低死亡率的地区后（分别是日本和美国），相关性降至非显著性水平。大多数研究报道显示 HP血清学阳性与胃癌的发生有关联，部分结果显示两者之间相关性有显著的统计学意义，基于这些流行病学证据， 1994年，WHO工作组做出的结论认为人类感染 HP与发生胃癌风险之间的关系是确定的［2］。 （二）病理机制证据 患者感染 HP后可以引发胃炎、肠化生、不典型增生和胃癌，消除 HP感染可以预防胃癌的发生，这些事实为 WHO癌症研究机构提出 HP为重要致癌物提供了关键证据。 Brenes等［15］用抗增殖细胞核抗原抗体免疫染色，在清除 HP感染的患者中，标记指数从 19.95降低到正常指标 13.05，未清除感染的患者的标记指数没有降低，提示胃上皮的过度增生可能是由 HP感染引起的。 HP感染后胃癌组织细胞的促丝裂原活化蛋白酶、增殖细胞核抗原、细胞外信号调节激酶等表达均高于正常水平，提示其可能通过 MAPK通路的激活促进细胞增殖和凋亡增加，参与癌变过程［16］。正常情况下胃的黏液糖蛋白屏障可以保护胃上皮免受胃腔内酸性环境的损害，HP产生的蛋白酶和脂肪酶能降解黏液凝胶，使黏液层的疏水性和黏性丧失，导致黏液层连续性中断； L-抗坏血酸具有抗氧化作用，感染 HP的患者胃液中抗坏血酸的浓度低于未感染 HP的人群，提示 HP感染可以抑制 L-抗坏血酸。 Crabtree等［17］检测了 70例胃癌患者对 HP的全身 IgG反应，其中 79%的人呈阳性反应，在阳性血清中， 91%患者胃内的细胞毒性相关蛋白（ 120 kDa CagA）呈阳性，明显高于对照组非溃疡性消化不良患者的 72%阳性，提示感染 HP后胃的 CagA表达增多，而 CagA与位于 CagA基因上游的 picB编码蛋白紧密相连，共同作用，诱导胃黏膜上皮细胞产生 IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-8，IL-8具有中性粒细胞和淋巴细胞的趋化性， IL-6及 TNF-α则能诱导单核细胞和多核巨细胞浸润，这些炎症细胞释放的各种蛋白酶及胶原酶导致胃组织细胞损伤。 p53基因突变是致癌的重要因素，对一组来自意大利的 12例胃癌患者胃切除术标本的研究发现，在 3/12例正常胃区、 4/8例化生区、 8/12例异型增生区和 9/12例癌组织中有 p53基因突变［18］，HP感染引起的胃萎缩、胃炎、肠化生的胃黏膜 p53基因突变增加，而当消除 HP后其 p53基因突变表达相应减少。胃腺体萎缩是癌变过程中的一个重要的节点，随着腺体的萎缩，胃酸分泌减少，胃内 pH升高，胃内微环境发生改变，导致厌氧菌过度生长，其产生还原酶作用于硝酸盐分子，使胃内的 NO2浓度升高， HP引起的胃炎的多形核白细胞活化可导致氧自由基和氮自由基（羟基自由基、一氧化氮）的产生，在 HP感染者的胃活检标本中发现更多的活性氧代谢物，用免疫组织化学方法在 HP感染的慢性萎缩性胃炎患者的胃上皮细胞中可以检测到一种诱导型一氧化氮合成酶。另外， HP定植可致胃部 Shh信号分子表达减弱，壁细胞缺失、颈黏液细胞分化不良。上述这些机制都可能在胃癌的发展中起作用。 　.. 第三章细菌感染炎症相关肿瘤 （三）动物实验证据 HP感染后可以诱发动物不同分化程度的胃癌，其病理改变与人类 HP感染后胃黏膜组织改变相似［19］。转基因高胃泌素血症雄鼠（ transgenic hypergastrine-mic，INS-GAS）感染 HP后出现胃黏膜萎缩、肠化生、分化不良和腺癌［20］；用猫螺杆菌（ H. felis）同时感染 p53＋/-C57BL/6鼠和野生型 C57BL/6小鼠，野生鼠可以由重度胃炎发展为胃腺癌，其 IFN -γ、IL-1、mRNA、T辅助细胞 Th-1促炎反应的 IgG2a水平均相对增高，胃黏膜基底淋巴细胞浸润和黏膜下淋巴滤泡明显多于缺乏 p53等位基因的 p53＋/-C57BL/6鼠，提示具有 p53等位基因的宿主被细菌感染后引起的黏膜慢性炎症具有潜在的发展为肿瘤的风险［21］。H. felis感染的 C57B L/6小鼠胃内 G、D细胞、壁细胞和主细胞数均下降，胃泌素和生长抑素 mRNA下调导致胃酸缺乏， pH值上升，提示螺杆菌感染可能通过诱发宿主胃内激素分泌失调而促进肿瘤的发生［19，22］。在一项雪貂感染 H. mustelae的动物实验中［23］，10例受感染的动物中有 9例胃部出现肿块，2例发生明确的侵袭性腺癌，4例出现多个独立的原发性腺癌结节，而对照组 10例均未发现肿块。 三、螺杆菌与胃黏膜相关淋巴瘤 （一）流行病学证据 Doglioni等［24］基于内镜检查记录比较了 1986～1990年意大利佩尔特市和英国 3个地区的胃淋巴 瘤的发病率和 HP感染的情况，前者胃淋巴瘤的估计发病率为（ 66/10万） /5年（37例），患者的 HP 感染率为 87%，后三者的发病率分别为 6/10万（6例）、 4/10万（7例）和 61/10万（20例），患者的 HP感染率为 50%～60%。Wotherspoon等［25］报道一组 110例胃 B细胞黏膜相关淋巴组织淋巴瘤病例 中，101例（92%）患者组织学证明感染了 HP。Parsonnet等报道一组 33例胃淋巴瘤患者中，有 28例（85%）对 HP抗体呈血清阳性反应，对照组 134例中有 74例（55%）呈阳性反应，其 OR为 6.3。 （二）病理机制证据 HP感染相关性胃炎的胃窦部和胃小弯处可出现 B细胞淋巴滤泡，代表胃内获得性黏膜相关淋巴组织，这些滤泡不会出现在未感染 HP者中，随着针对 HP的治疗，这些淋巴滤泡会减少。 HP感染引起胃黏膜相关淋巴瘤（ mucosa-associated lymphoid tumors，MALT）的作用机制尚不明确，但流行病学和治疗反应证实 HP感染是 MALT的确切病因，当消除 HP感染后，可缓解甚至完全治愈，在两项治疗性研究中， 6例患者中的 5例和 16例患者中的 12例在根除 HP治疗后出现肿瘤消退，这是目前知道的唯一可用抗生素治愈的恶性肿瘤［19，26］。 （三）动物实验证据 Enno等［27］报道在一项 H. felis感染 BALB/c小鼠的实验中， 51/80例被感染的小鼠和 4/48例对照组的贲门处出现大量淋巴细胞聚集，感染组淋巴上皮的病变类似于人类胃的低级别 B细胞淋巴瘤的改变。在动物实验中还观察到，当消除 HP感染后，可以抑制或减缓黏膜相关淋巴瘤的进展。 四、胆型螺杆菌和肝型螺杆菌与肝胆系癌症 （一）流行病学证据 肝胆系统癌症每年占全球癌症相关死亡总数的近 13%，近数十年来，欧美国家胆管癌 （cholangiocarcinoma，CCA）的发病率和死亡数均有明显增加，根据 IARC估计， 2012年胆管癌和胆囊癌导致的死亡数占所有癌症死亡数的 1.7%。CCA的致病因素包括胆道结石、地方性肝吸虫感染、原发性硬化性胆管炎等，近年来的研究表明，胆型螺杆菌（ Helicobacter bilis，H. bilis）和肝型螺杆菌 （Helicobacter hepaticus，H. hepaticus）等螺杆菌属感染可能是胆管癌的致癌因素之一，其癌变过程包括细胞增殖、组织化生、不典型增生和癌变，与文献报道 HP在远端胃癌中的癌变过程相似。胆型和其他一些肠道螺杆菌在人群中的感染的流行病学目前尚不清楚，但其流行性的增加可能是东南亚某些地区胆管癌发病率较高的原因之一。由于培养 H. bilis和 H. hepaticus等螺杆菌比较困难，目前 PCR测定和免疫试验被作为诊断的重要方法［28］。 （二）病理机制证据 H. bilis是一种革兰阴性、非产孢、微需氧、梭形细菌［29］，于 1995年从患有肝炎的年长的近交鼠的胆汁、肝脏和肠道分离出来，采用 PCR 法在人类胆汁、胆管癌和胆囊癌组织中均可检测到 H. bilis的 DNA，阳性率高于无胆道疾病的人群； H. bilis抗体从部分慢性肝病和肝硬化患者的血清中测定出来，H. bilis阳性者患胆管癌和胆囊癌的 OR值高于胆石症和胆囊炎患者。 H. bill感染与伤寒、炎症性肠病、肝炎和胆囊炎、胆管癌和胆囊癌的发病率增加有关。 H. hepaticus是一种微嗜酸性，革兰阴性，螺旋状细菌，显示正脲酶、过氧化氢酶和氧化酶活性［30］，1994年从 A/JCr小鼠的肝脏、结肠和盲肠中分离出来，通过 PCR或免疫分析可以从肝胆疾病患者体内检测到 H. hepaticus的 DNA。目前，从患有各种肝胆疾病的患者标本中培养 H. bill和 H. hepaticus的尝试尚不成功，这可能是由于宿主的肝胆环境影响了细菌体外的适应性。 一项 Meta分析系统回顾了 1998～2011年发表的 18个研究结果显示胆石症患者感染 HP和 H. hepaticus的比例明显增高［31］，另一项 Meta分析显示，在总共 205例胆管癌中有 115例（56%）螺旋杆菌阳性，而对照组 263例中有 53例（20%）螺杆菌阳性［32］。另有研究报道显示，胆管癌和良性胆道疾病病例的螺杆菌感染率（主要是 H. pylori和 H. bilis）明显高于无胆道疾病病例。肝癌的对照分析研究显示大部分肝癌患者的肝组织中检可以测到 H. hepaticus感染，提示其肝组织中有螺旋杆菌定殖，而对照组肝组织中未检测出相关 DNA。目前的研究认为， H. pylori感染致癌因素包括细胞毒素相关蛋白、细胞因子和其他炎症介质对螺旋杆菌抗原的宿主反应，炎症感染后通过改变细胞周期信号转导、上皮细胞增殖等发挥致癌作用。细胞致死性肿胀毒素（ cytolethal-distending toxin，CDT）在通过促炎核转录因子的活化和肝细胞增殖作用来促进肝炎向癌前异常增生病变发展中起着重要的作用。 CDT是一种多聚体细胞毒素［28］，具有核酸酶活性，感染 H. hepaticus后 CDT有助于内源性抗原暴露于免疫系统。CDT由 3个亚基组成，催化亚基 CDTB，显示 DNaseⅠ样活性，CDTA和 CDTC结合在细胞膜上，负责将 CDTB传递到靶细胞， CDTB向细胞核的易位对宿主 DNA产生遗传毒性作用，导致细胞周期阻滞，细胞和细胞核增大，最终引起染色质碎裂、细胞死亡［33］。 （三）动物实验证据 一项对老年仓鼠肝脏感染 H.bilis的研究表明，动物肝脏损伤主要表现为门脉周围纤维化和结节性不典型增生，损伤的形成与慢性活动性门脉炎症和小叶性炎症相关［34］。动物模型的研究也发现肝肠螺杆菌感染有助于胆囊结石和肝内胆管结石的形成，其导致结石的机制可能与结合胆汁酸肝肠循环的调节和转运时间有关，而胆结石是胆管癌的诱发因素之一。近交系和遗传易感品系的工程小鼠感染 H. bilis和 H. hepaticus等螺杆菌后可以诱发慢性活动性肝炎、肝细胞性肝癌、胆管癌和结肠癌。 H. hepaticus可以定植于 A/JCr小鼠的结肠，偶尔定植于肝脏和胆管，并诱发慢性感染，这种持续的感染可以造成实验动物肝实质和门脉的慢性炎症和坏死，椭圆细胞、库普弗细胞和 Ito细胞增生，肝 　.. 第三章细菌感染炎症相关肿瘤 细胞增生、肥大，胆管增殖，在纯雄性小鼠中，持续性 H. hepaticus感染与慢性增殖性肝炎和肝癌相关［28，30］。雄甾烷受体（constitutive androstane receptor，CAR）具有调控内源性代谢解毒作用，虽然感染 H. hepaticus的野生型小鼠和 CAR敲除小鼠都可以发生慢性肝炎，但 CAR敲除小鼠肝叶数目增加，并出现不典型增生和赘生物，这种肿瘤的促进作用与肝脏表达 P450酶系 Cyp2b10和 Cyp3a11减低，环磷酸腺苷表达增加，血清鹅去氧胆酸浓度增高有关［28，34］，因此， H. hepaticus感染小鼠肝对肿瘤的促进作用可能是通过代谢解毒功能受损造成的。H. hepaticus还可诱发 Th-1 型免疫反应，提高血清 IgG 2a水平，并在体外刺激动物脾脏单核细胞增殖，可能与肝癌的发生有关［19］。 五、螺杆菌与其他恶性肿瘤 近年从动物和人胃、肝、肠组织中分已经离出多种正式命名的非 HP螺杆菌［19］，尽管目前有关肝肠等非 HP螺杆菌的致病机制及其与人类肝肠肿瘤的发生是否有直接的因果关系还不明确，然而动物实验确实提供了有利的证据。越来越多的动物实验证实， H. hepaticus、H. bilis等非螺杆菌感染能诱发肝癌、肠癌和乳腺癌，在调节性 T淋巴细胞缺陷小鼠中， H. hepaticus可以诱导结肠炎发生，并发展为结肠癌和肿瘤腹膜侵犯；重组酶激活基因 -2-缺乏（ Rag 2-/-）小鼠缺乏功能性淋巴细胞，感染 H. hepaticus后可导致巨噬细胞和中性粒细胞积累，诱导型一氧化氮合酶（ iNOS）的表达上调，伴随着结肠壁内 NO的增加，日益严重的炎症可导致细胞增殖、组织化生、不典型增生和癌变，使用 iNOS抑制剂阻止 NO的产生可以消除上述上皮病理改变和癌症发生［28］。8-氧鸟嘌呤和脂质过氧化物水平在感染 H. hepaticus的小鼠中显著升高，且随着感染的持续时间的延长而增加，通过损害肝细胞或肠上皮细胞的 DNA，促进肿瘤进展，感染 H. hepaticus的 Rag 2-/-C57BL/6小鼠还可以发生乳腺肿瘤。 参考文献 ［1］ MOLIER H, HESEHINE E, VAINIO H. Working group report on schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori [J]. Int J Cancer, 1995, 60 (5): 587-589. ［2］ DOOLEY C P, COHEN H, FITZGIBBONS P L, et al. Prevalence of Helicobacter pylori infection and histologic gastritis in asymptomatic persons [J]. N Engl J Med, 1989, 321 (23): 1562-1566. ［3］ IHAMAKI T, SIPPONEN P, VARIS K, et al. Characteristics of gastric mucosa which precede occurrence of gastric malignancy: results of long-term follow-up of three family samples [J]. Scand J Castroenterol, 1991, 186 (Suppl): 16-23. ［4］ SIPPONEN P, KEKKI M, HAAPAKOSKI J, et al. Gastric cancer risk in chronic atrophic gastritis: statistical calculations of cross-sectional data [J]. Int. J Cancer, 1985, 35 (2): 173-177. ［5］ FIOCCA R, LUINETTI O, VILANI L, et al. High incidence of Helicobacter pylori colonization in early gastric cancer and the possible relationship to carcinogenesis. Eur [J]. J Gastroenterol Hepatol, 1993, 5 (Suppl): S2-S8. ［6］ NOGUEIRA A M M F, RIBIRO G M, RODRIGUES M A G, et al. Prevalence of Helicobacter pylori in brazilian patients with gastric carcInoma [J]. Am J clin Pathol, 1993, 100 (3): 236-239. ［7］ WEE A, KANG J Y, THE M. Helicobacter pylori and gastric cancer: correlation with gastritis, intestinal metaplasia, and tumour histology [J]. Gut, 1992, 33 (8): 1029-1032. ［8］ BLASER M J, KOBAYASHI K, CLOVER T L, et al. Helicobacter pylori infection in Japanese patients with adeno-carcinoma of the stomach [J]. Int. J Cancer, 1993, 55: 799-880. ［9］ HANSSON L, ENGSTRAND L, NYREN O, et al. Helicobacter pylori infection: independent risk indicator of gastric adenocarcinoma [J]. Castroenterology, 1993, 105: 1098-1103. ［10］ KUIPERS E J, GRACIA-CASANOVA M, PENA A S, et al. Helicobacter pylori serology in patients with gastric carcinoma [J]. Scand J Gastroenterol, 1993, 28: 433-437. ［11］ PARSONNET J, VANDERSTEEN D, GOATES J, et al. Helicobacter pylori infection in intestinal-and diffuse-type gastric adenocarcinomas [J]. J natl Cancer Inst, 1991, 83, 640-643. ［12］ NOMURA A, STEMMERMANN G N, CHYOU P H, et al. Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma among Japanese Americans in Hawaii [J]. New Engl J Med, 1991, 325: 1132-1136. ［13］ FORMAN D, SITAS F, NEWELL D G, et al. Geographic association of Helicobacter pylori antibody prevalence and gastric cancer mortality in rural China [J]. Int. J Cancer, 1990, 46: 608-611. ［14］ FORMAN D, MOLLER H, COLEMAN M. International association between Helicobacter pylori and gastric cancer [J]. Lancet, 1993, 342: 120-121. ［15］ BRENES F, RUIZ R, CORREA P, et al. Helicobacter pylori causes hyperproliferation of the gastric epithelium: pre-and post-eradication indices of proliferating cell nuclear antigen [J]. Am J Gastroenterol, 1993, 88: 1870-1875. ［16］ KACAR F，METEOGLU I，YASA H，et al．Helicobacter pylori induced changes in the gastric mucosa are associated with mitogen-activated protein kinase (MAPK) activation [J]. Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2007, 15 (2): 224-228. ［17］ CRABTREE J E, WYATT J I, SOBALA G M, et al. Systemic and mucosal humoral responses to Helicobacter pylori in gastric cancer [J]. Gut, 1993, 34: 1339-1343. ［18］ TOHDO H, YOKOSAKI H, HARUMA K, et al. p53 gene mutations in gastric adenomas [J]. Virchow’s Arch (B), 1993, 63: 191-195. ［19］李菁 , 白杨. 肿瘤发生与细菌感染: 来自螺杆菌的证据 [J]. 胃肠病学, 2007, 12 (9): 554-558. ［20］ FOX J G, WANG T C, ROGERS A B, et al. Hostandmicrobial constituents influence Helicobacter pylori induced cancer in amurine model of hypergastrinemia [J]. Gastroenterology, 2003, 124 (7): 1879-1890． ［21］ FOX J G, SHEPPARD B J, DANGLER C A, et al. Germ-line p53-targeted disruption inhibits Helicobacter-induced premalignant lesions and invasive gastric carcinoma through down-regulation of thl proin flammatory responses [J]. Cancer Res, 2002, 62 (3): 696-702. ［22］ DIAL E J, HALL L R, ROMERO J J, et al. Altered gastrin regulation in mice infected with Helicobacter felis [J]. Dig Dis Sci, 2000, 45 (7): 1308-1314. ［23］ FOX J G, WISHOK J S, MURPHY J C, et al. MNNG-induced gastric carcinoma in ferrets infected with Helicobacter mustelae [J]. Carcinogenesis, 1993, 14 (9): 1957-1961. ［24］ DOGLIONI C, WOTHERSPOON A C, MOSCHINI A, et al. High incidence of primaiy gastric lymphoma in northeastern Italy [J]. Lancet, 1992, 339: 834-835. ［25］ WOTHERSPOON A C, ORTIZ-HIDALGO C, FALZON M R, et al. Helicobacter pylori-associated gastritis and primary B-cell gastric lymphoma [J]. Lancet, 1991, 338: 1175-1176. ［26］ LEHOURS P, MEGRAUD F. Helicobacter pylori infection and gastric MALT lymphoma [J]. Rocz Akad Med Bialymst, 2005, 50: 54-61. ［27］ ENNO A, O’ROURKE J, BRAYE S, et al. Antigen-dependent progression of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)-type lymphoma in the stomach effcts of antimicrobial therapy on gastric MALT lymphoma in mice [J]. Am J Pathol, 1998, 152 (6): 1625-1632. ［28］ SEGURA-LOPEZ F K, GUITRON-CANTU A, TORRES J. Association between Helicobacter spp infections and hepatobiliary malignancies: a review [J]. World J Gastroenterol, 2015, 21 (5): 1414-1423. ［29］ FOX J G, DEWHIRST F E, TULLY J G, et al. Helicobacter hepaticus sp. nov., a microaerophilic bacterium isolated from livers and intestinal mucosal scrapings from mice [J]. J Clin Microbiol, 1994, 32: 1238-1245. ［30］ FOX J G, LI X, YAN L, et al. Chronic proliferative hepatitis in A/JCr mice associated with persistent Helicobacter hepaticus infection: a model of Helicobacter induced carcinogenesis [J]. Infect Immun, 1996, 64: 1548-1558. ［31］ ZHOU D, WANG J D, WENG M Z, et al. Infections of Helicobacter spp in the biliary system are associated with biliary tract cancer: a meta-analysis [J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2013, 25: 447-454. ［32］ PANDEY M, SHUKLA M. Helicobacter species are associated with possible increase in risk of hepatobiliary tract cancers [J]. Surg Oncol, 2009, 18: 51-56. ［33］ STERZENBACH T, BARTONICKOVA L, BEHRENS W, et al. Role of the Helicobacter hepaticus flagellar sigma factor FliA in gene regulation and murine colonization [J]. J Bacteriol, 2008,190: 6398-6408. ［34］ FOX J G, SHEN Z, MUTHUPALANI S, et al. Chronic hepatitis, hepatic dysplasia, fibrosis, and biliary hyperplasia in 　.. 第三章细菌感染炎症相关肿瘤 hamsters naturally infected with a novel Helicobacter classified in the H. bilis cluster [J]. J Clin Microbiol, 2009, 47: 3673-3681. （潘宇澄　唐作华） 第三节　细菌感染炎症诱发肿瘤的发病机制 在过去的一个世纪里，人们对微生物在肿瘤发生发展中作用的认识逐渐增加。癌症细菌理论最早于 20世纪初提出，但到 20世纪中叶，此观点基本被推翻，学界普遍认为癌基因与抑癌基因是肿瘤主要致病机制［1］。但近些年来，随着 HP被 WHO列为人体致癌菌种，以及基因测序技术的飞速发展，癌症细菌理论才得到确切的描述：微生物可破坏机体免疫监测屏障诱发肿瘤，或可影响已建立的肿瘤的进程，或可能既诱发又影响特定的肿瘤进程，成为肿瘤的病因之一［2-3］。虽然目前对微生物致瘤机制的了解主要集中于病毒领域，但随着对幽门螺杆菌和肠道菌群的深入研究，细菌致瘤机制也逐步得到揭示［4］。尽管不同菌群致瘤机制之间可能存在差异，但探索其共性机制有助于开发细菌相关肿瘤的干预措施。 一、慢性炎症形成与组织细胞损伤 众所周知，肿瘤相关细菌可通过各种免疫逃逸机制避免被杀灭，并诱导慢性炎症发生，而慢性炎症性疾病可以促进和调节肿瘤进程，因此细菌感染导致的慢性炎症可能造成机体免疫应答的紊乱进而参与肿瘤进程。有证据表明，信号因子 STAT3和 NF-κB的激活是慢性炎症与肿瘤之间的重要分子联系。当机体受到细菌致病因子刺激时，免疫系统激活，免疫调节因子 NF-κB活化，并能与 DNA链上的特定序列结合，启动和调节免疫反应，并通过促进细胞增殖和抑制细胞死亡诱导肿瘤发生。 STAT3激活后，可通过拮抗 Th1细胞分泌的细胞因子如白介素 -12（interleukin-12，IL-12）、γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）等，抑制肿瘤特异性免疫应答，促进肿瘤细胞增殖［5］。此外，细菌感染诱发的慢性炎症诱导致机体产生氧化应激反应，伴随着中性粒细胞和巨噬细胞的大量浸润，机体内活性氧 （reactive oxygen species，ROS）和活性氮（ reactive nitrogen species，RNS）过度积累，致使细胞凋亡增加和胃黏膜屏障损伤。炎症细胞还可通过细胞因子如白介素 -1β（interleukin-1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IFN-γ等，刺激上皮细胞 ROS与 RNS的堆积，破坏正常细胞功能，激活促肿瘤生成信号，促进肿瘤细胞存活与增殖，并驱使 DNA损伤和破坏遗传稳定性，加大细胞的癌变概率［6-7］。同时，研究也发现 ROS与 RNS也作为肿瘤进程中的信号分子，促进异常细胞生长、转移、抗凋亡和血管生成，并在某些类型的癌症中阻碍分化，同时增加肿瘤的耐药性和复发率，成为肿瘤治疗的靶点之一［8］。 需要指出的是，在某些报道里，肿瘤的发生发展与“无菌性炎症”相关，此类炎症与感染性病因无直接联系，并认为其由不受控制的慢性炎症刺激和组织损伤所引发，进而发生恶性转化。然而，即使在此种情况下，病原菌或者共生菌群仍被认为参与肿瘤进程［9］。 二、细菌毒力因子诱导肿瘤形成 细菌病原体已经进化出几种复杂的用于与宿主细胞特异性相互作用的效应分子，称为毒力因子（或称效应蛋白）。细菌毒力因子诱导肿瘤形成主要通过以下几种方式：①参与黏附细胞表面或者进入 细胞内，活化或抑制宿主细胞功能；②重排细胞骨架或破坏其紧密连接；③激活宿主细胞内特定的信 号传导通路；④诱导宿主细胞表观遗传学的改变［10］。尽管如此，细菌与肿瘤之间的联系是复杂多样 的，大部分细菌毒力因子是通过上述几种或者全部途径参与肿瘤发生过程，并且相当一部分效应蛋白 的作用机制目前不清楚或者处于学说阶段，仍需要大量基础研究进行论证。 目前，研究比较透彻的细菌毒力因子主要有 HP分泌的细胞毒素相关蛋白（ CagA）和空泡细 胞毒素相关蛋白（ VacA）。CagA蛋白能够通过 HP的Ⅳ型分泌系统（ T4SS）注入胃上皮细胞的胞 质，而后通过多种途径促进细胞的恶性转化。细胞内的 Sre及 c-Abl激酶能够磷酸化 CagA，并促进 CagA与 SHP-2蛋白结合，从而导致细胞骨架的重排以及细胞的恶性转变。除此之外， CagA可改变 细胞的信号通路引起一系列改变。如 CagA可单独激活或者间接通过诱导慢性炎症激活 NF-κB信号 通路、 IL6-JAK-STAT3信号通路，改变细胞因子 IL-17、IL-8、IL-1、TNF-α、IFN-γ以及 COX-2的 表达，造成免疫应答失衡、细胞增殖与凋亡失衡，诱导肿瘤微环境生成； CagA可协调 E-钙黏蛋白 经由 Wnt/β-catenin信号通路抑制 E-cadherin介导的细胞黏附，导致细胞质和细胞核内 β-catenin蛋白 的聚集； CagA可激活 Toll样受体（ TLR）信号通路，通过上调 Toll样受体的表达促进细胞增殖； CagA可影响 Fas/FasL信号通路，干扰 Fas相关蛋白 1（FAF1）的功能，使得胃上皮细胞不能完成 正常的程序性死亡； CagA还可通过激活 HGF受体 c-MET促进肿瘤细胞侵袭，诱导细胞极性的消失 等。还有一些研究指出： HP感染可能会改变细胞内多种调控通路，诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞， 或者根据细胞损害复杂程度调控细胞的存活或死亡，如 PTEN-PI3K-Akt信号通路、 Akt-Mdm2-p53 信号通路、 PI3K-AKT-mTOR信号通路等。 VacA由 HP -Ⅴ型自转录系统分泌，并通过内吞作用进 入宿主细胞内诱使细胞空泡样变性和凋亡，致使胃上皮细胞正常功能丧失。 VacA可促进细胞生长 因子及其受体的过度表达，影响细胞中生长因子的调节机制，引起胃黏膜的增生和癌变。 VacA还 可抑制 T细胞介导的免疫反应，破坏胃黏膜上皮屏障功能，导致胃黏膜上皮细胞形成长期慢性感 染，进而引起上皮细胞的癌前病变［4-5，11］。此外，大肠埃希菌的毒力因子（细菌Ⅲ型效应子）可直接 破坏结肠表皮细胞的细胞骨架和紧密连接，损伤黏膜屏障和促使细胞极性丢失，加速细胞的恶性转 化［12-13］。梭状芽孢杆菌可结合上皮细胞中的钙黏蛋白，并激活与调控 β链蛋白信号传导通路，促进肿 瘤微环境的形成［14］。某些细菌还可通过激活 MAPK 通路和细胞周期蛋白 D1诱导细胞增殖和 DNA复 制，增加基因突变率［15］。同时病原菌感染引起的胞内累积效应，可以通过调节 Bcl-2 家族蛋白的表达 或灭活视网膜母细胞瘤蛋白 pRb来抑制细胞凋亡，促进细胞的恶性转化［9］。 三、致瘤细菌对表观遗传学的改变 肿瘤的发生是多种因素综合作用进而造成幼稚细胞无限蓄积的结果，但究竟何种因素造成基因复 制、转录、表达的异常？对此学界有许多学说试图解答，其中生物性因素如病毒、细菌、寄生虫感染 等感染诱发表观遗传学改变已是不争的事实。 DNA甲基化是肿瘤细胞主要的表观遗传学变化之一。细菌体内存在限制修饰系统（ R-M systems），是指细菌基因组 DNA在甲基转移酶的作用下于特定位点发生甲基化修饰，保护细菌自身 遗传学的稳定。但近来研究发现， R-M系统还可被整合至宿主细胞的生理机能中发挥作用，以 DNA 甲基化形式改变细胞表观遗传学，激活原癌基因 ras、C-myc、C-met等的表达诱导细胞无限增殖，以 及沉默包括 p53、p16、Smad4、PTEN、TFF2、RUNX3、HAND-1等抑癌基因，在基因水平上驱使宿 主细胞发生恶性转化，促进肿瘤进程的建立［4，16-17］。同样，细菌可以通过诱导组蛋白修饰影响染色质 结构和基因转录调控机制，如组蛋白 H3经乙酰化和磷酸化修饰后可引起信号异常传导，破坏宿主信 　.. 第三章细菌感染炎症相关肿瘤 号通路级联反应［18］。此外，细菌效应蛋白可通过异常活化 Wnt/β-catenin信号通路致使 RNF43基因突变、表达减少，驱动肿瘤远处转移［19］；还能够激活 ERK/MAPK级联反应，导致 Elk-1磷酸化及增强原癌基因 c-fos和 c-jun的转录，致使细胞增殖失控［4］。同时，慢性炎症堆积的 RNS将引起抑癌基因 p53和 Rb等翻译后修饰，导致机体微环境中关键基因和蛋白的损伤［20］。 四、细菌致瘤的其他机制 化学致癌理论最早是在 20世纪初提出的，经过一个世纪的完善，发现某些细菌也参与化学致癌物在机体内代谢活化的过程或者直接诱导化学致癌物的生成。部分细菌（如 HP）具有乙酰转移酶活性，可参与化学致癌物经典的乙酰化代谢活化过程。胃肠道内微生物群组可直接参与酒精向乙醛的转化过程，而乙醛是强效化学致癌物，可产生 DNA交联、染色体畸变和细胞异常增殖等强效致癌和致畸变效应。细菌还可直接诱导化学致癌物的生成。如 HP和大肠埃希菌感染促使亚硝酸盐转化为强效致癌物亚硝基化合物，脆弱拟杆菌可增加异环式芳香胺的诱变等。此外，细菌引起的慢性感染可激活细胞内信号传导通路，上调 COX-2表达，使前列腺素（ PG）生成增加，而 PG为已知的致 癌剂［4］。 由此可见，细菌与肿瘤之间存在非常复杂的联系。动物模型研究证实了细菌性病原体在肿瘤形成中的致病作用，但这个过程的发病机制非常复杂，涉及多种致病机制相互作用的影响。细菌诱导的慢性感染、细菌毒力蛋白、表观遗传学的改变以及可能存在的其他致病机制，这些机制相互组合将导致不可逆突变的积累，从而建立或者调节肿瘤进程。如果未来可以发现更多的细菌致瘤机制并扰乱细菌与肿瘤之间的相互作用通路，将会促进抗肿瘤药物的研发，预防部分细菌相关肿瘤的发生以及改善其预后。 参考文献 ［1］ SETHI V, VITIELLO G A, SAXENA D, et al. The role of the microbiome in immunologic development and its implication for pancreatic cancer immunotherapy [J]. Gastroenterology, 2019, 156 (7): 2097-2115. ［2］ BLASER M J. Understanding microbe-induced cancers [J]. Cancer Prev Res (Phila), 2008, 1 (1): 15-20. ［3］ OH J K, WEIDERPASS E. Infection and cancer: global distribution and burden of diseases [J]. Ann Glob Health, 2014, 80 (5): 384-392. ［4］魏于全 , 赫捷. 肿瘤学 [M].北京: 人民卫生出版社, 2015. ［5］ FAN YH, MAO R F, YANG J H. NF-κB and STAT3 signaling pathways collaboratively link inflammation to cancer [J]. Protein Cell, 2013, 4 (3): 176-185. ［6］ MARTINDALE J L, HOLBROOK N J. Cellular response to oxidative stress: signaling for suicide and survival [J]. J Cell Physiol, 2002, 192 (1): 1-15. ［7］易健 , 舒徐, 吕静, 等. ROS在幽门螺杆菌对胃上皮细胞 DNA损伤中的作用 [J].世界华人消化杂志, 2014, 22 (35): 5393-5399. ［8］ MOLONEY J N, COTTER T G. ROS signalling in the biology of cancer [J]. Semin Cell Dev Biol, 2018, 80: 50-64. ［9］王琨 , 崔博淼, 李燕, 等. 人体微生物组的肿瘤诱导作用及机制的研究进展 [J].生命科学, 2015, 27 (9): 1155-1159. ［10］ DENIC M, TOUATI E, DE REUSE H. Review: pathogenesis of Helicobacter pylori infection [J]. Helicobacter, 2020, 25. ［11］刘爱群 , 葛莲英. 幽门螺杆菌感染相关胃癌的细胞内信号转导通路研究现状 [J].广西医科大学学报, 2014, 31 (1): 150-152. ［12］ TAPIA R, KRALICEK S E, HECHT G A. Enteropathogenic escherichia coli (EPEC) recruitment of PAR polarity protein atypical PKC ζ to pedestals and cell-cell contacts precedes disruption of tight junctions in intestinal epithelial cells [J]. Int J Mol Sci, 2020, 21 (2): 527. ［13］ GARBER J J, MALLICK E M, SCANLON K M, et al. Attaching-and-effacing pathogens exploit junction regulatory activities of N-WASP and SNX9 to disrupt the intestinal barrier [J]. Cell Mol Gastroenterol Hepatol, 2017, 5 (3): 273-288. ［14］ YEX C, WANG R, BHATTACHARYA R, et al. Fusobacterium nucleatum subspecies animalis influences proinflammatorycytokine expression and monocyte activation in human colorectal tumors [J]. Cancer Prev Res (Phila), 2017, 10 (7): 398-409. ［15］区俊文 , 桂小诗, 李雪梅, 等. 不可思议的关联: 肠道菌群与结肠癌 [J].肿瘤代谢与营养电子杂志, 2017, 4 (1): 104- 108. ［16］ SANCHEZ-ROMERO M A, COTA I, CASADESUS J. DNA methylation in bacteria: from the methyl group to the methylome [J]. Curr Opin Microbiol, 2015, 25: 9-16. ［17］孟娟 , 杜锦辉. 中西医治疗腹泻型肠易激综合征的研究进展 [J].世界最新医学信息文摘, 2018, 18 (88): 70-71. ［18］ DONG WEN YANG, HAMON M A. Revealing eukaryotic histone-modifying mechanisms through bacterial infection [J]. Semin Immunopathol, 2020, 42 (2): 201-213. ［19］ MIN B H, HWANG J, KIM N K, et al. Dysregulated Wnt signalling and recurrent mutations of the tumour suppressor RNF43 in early gastric carcinogenesis [J]. J Pathol, 2016, 240 (3): 304-314. ［20］刘真 , 肖斌, 毛旭虎, 等. 炎症与肿瘤的关系研究进展 [J].现代生物医学进展, 2009, 9 (3): 591-594, 554. （于德新　左立平） 第四节　HP感染相关肿瘤 一、HP感染相关胃癌 （一）HP相关胃癌 HP为消化道常见菌群，在我国， HP感染率为 47%～66%［1］。胃癌是我国最常见的消化系统恶性肿瘤， HP感染是其主要致病因素， IARC将 HP归为Ⅰ类致癌物质。 HP相关胃癌的发生是一个长期、多阶段、多因素的过程，是由 HP、宿主及环境等一系列因素相互作用产生的结果。 HP定植在宿主胃内后与病变黏膜发生特异性黏附，菌体所含尿素酶、空泡毒素、磷脂等可损伤胃黏膜，引起炎性细胞浸润，逐渐发展为慢性活动性胃炎，释放炎性介质和氧自由基，在不同的宿主和环境因素的影响下可依次演变为萎缩性胃炎和肠上皮化生，进一步出现基因和基因表型的改变，从而导致胃上皮细胞的异型增生，最终癌变。胃癌可由 HP诱发的潜在慢性胃炎引起，慢性胃炎可以促进胃癌的发生［2］。有研究表明胃癌晚期患者 HP感染率显著升高。随着抗生素的广泛使用， HP对常用抗生素的耐药率越来越高，HP的根除率也在下降［3］。 （二）胃癌临床病理概述 胃癌的病理分型以组织形态结构和细胞生物学特性为基础，不同类型胃癌的形态结构和生物学特性各不相同，流行病学和分子机制也不同，目前，胃癌的病理分型系统较多，常用的有按大体形态分型的 Borrmann分型、按组织学分型的 Lauren分型和 WHO分型。 1．大体形态分型 胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，按大体形态可分为早期胃癌和进展期胃癌。 Borrmann分型 主要根据癌瘤在黏膜面的形态特征和在胃壁内的浸润方式进行分类。 早期胃癌指病变仅限于黏膜或黏膜下层，不管病灶大小或是否有淋巴结转移。癌灶直径 5～ 10 mm称为小胃癌，5 mm以下称为微小胃癌。早期胃癌根据病灶形态可分为Ⅰ型（隆起型）、Ⅱ型（浅 　.. 第三章细菌感染炎症相关肿瘤 表型）、Ⅲ型（凹陷型），其中Ⅱ型又分为Ⅱ a型（浅表隆起型）、Ⅱ b型（浅表平坦型）和Ⅱ c型（浅表凹陷型）。 进展期胃癌指癌组织浸润深度超过黏膜下层，按 Borrmann分型分为 4 型：Ⅰ型（结节或息肉型）、Ⅱ型（溃疡局限型）、Ⅲ型（溃疡浸润型）、Ⅳ型（弥漫浸润型）。若全胃受累可使胃腔缩窄，胃壁广泛增厚僵硬如革囊状称为“革囊胃”。 2．组织学分型 Lauren分型根据胃癌的组织结构和生物学行为将其分为肠型和弥漫型。肠型胃癌起源于肠化生黏膜，弥漫型胃癌起源于胃固有黏膜。肠型胃癌一般具有明显的腺管结构，瘤细胞呈柱状或立方形，可见刷状缘、炎症细胞浸润和肠上皮化生，结构类似肠癌，膨胀性生长。弥漫型胃癌癌细胞呈弥漫性生长，缺乏细胞连接，一般不形成腺管，分化较差。 2019年 WHO发布的第 5版消化系统肿瘤分类将胃癌组织类型分为恶性上皮肿瘤（包括腺癌、管状腺癌、壁细胞癌、腺癌伴混合亚型、乳头状腺癌、微乳头状癌）、黏液表皮样癌、黏液腺癌、印戒细胞癌、低黏附性癌、髓样癌伴淋巴样间质、肝样腺癌、潘式（ Paneth）细胞癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、未分化癌、神经内分泌癌，临床中胃癌绝大部分为腺癌。 （三）胃癌临床表现 胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤，我国胃癌的发病率及死亡率均较高，发病高峰为 50～70岁， 35岁以下称为青年人胃癌， 60岁以上称为老年人胃癌。青年人胃癌女性比例高于男性，可能与女性激素分泌代谢有关；老年人胃癌以男性多见，可能与吸烟饮酒等长期不良生活习惯有关。青年人胃癌患者症状隐匿，缺乏特异性。老年人胃癌以慢性腹痛为主且腹痛不规律，伴有食欲缺乏、恶心呕吐、消瘦乏力。早期胃癌症状不明显，可表现为类似胃炎或胃溃疡的症状；进展期胃癌常表现为疼痛、腹部包块、消瘦，多伴有较为明确的上消化道症状。青年人胃癌好发部位以胃窦多见，老年人胃癌以贲门胃底多见。 （四）肿瘤分期 国际抗癌联盟 /美国癌症联合委员会（International Union Against Cancer/American Joint Committee on Cancer，UICC/AJCC）胃癌 TNM分期是国际通用的胃癌分期系统， 2016年 10月发布的胃癌 TNM分期（第 8版）见表 3-4-1，并从单一的 TNM标准拆分出了临床分期（ cTNM）、病理分期（ pTNM）和新辅助治疗后分期（ ypTNM）三个系统，分别见表 3-4-2～表 3-4-4，其中 cTNM主要依据的是影像学手段。 表 3-4-1　UICC/AJCC胃癌 TNM分期（第 8版） 原发肿瘤（T） T0无原发肿瘤的证据 T1肿瘤侵犯固有层，黏膜肌层或黏膜下层 　T1b肿瘤侵犯黏膜下层 T3肿瘤穿透浆膜下结缔组织，而尚未侵犯脏腹膜或邻近结构 续表　　 T4肿瘤侵犯浆膜（脏腹膜）或邻近结构 　T4b肿瘤侵犯浆膜邻近结构 Nx区域淋巴结无法评估 N1 1～2个区域淋巴结有转移 N3 7个或 7个以上区域淋巴结有转移 　N3b 16个或 16个以上区域淋巴结有转移 M0无远处转移 表 3-4-2　UICC/AJCC胃癌临床分期（cTNM）（第 8版） Tis 0 Ⅳ B T2 Ⅰ Ⅱ A Ⅱ A Ⅱ A Ⅳ B T4a Ⅱ B Ⅲ Ⅲ Ⅲ Ⅳ B 任何 T，M1 Ⅳ B Ⅳ B Ⅳ B Ⅳ B Ⅳ B 表 3-4-3　UICC/AJCC胃癌病理分期（pTNM）（第 8版） Tis 0 Ⅳ T2 Ⅰ B Ⅱ A Ⅱ B Ⅲ A Ⅲ B Ⅳ T4a Ⅱ B Ⅲ A Ⅲ A Ⅲ B Ⅲ C Ⅳ 任何 T，M1 Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ Ⅳ 表 3-4-4　UICC/AJCC胃癌新辅助治疗后分期（ypTNM）（第 8版） T1 Ⅰ Ⅰ Ⅱ Ⅱ Ⅳ T3 Ⅱ Ⅱ Ⅲ Ⅲ Ⅳ T4b Ⅲ Ⅲ Ⅲ Ⅲ Ⅳ 　.. 第三章细菌感染炎症相关肿瘤 （五）影像学表现 1．X线 早期胃癌上消化道造影检出率低，诊断较困难。进展期胃癌可表现为胃黏膜破坏、不规则充盈缺损、管壁僵硬、蠕动度消失、恶性溃疡龛影、半月综合征等，见图 3-4-1～图 3-4-3。贲门胃底因其解剖部位比较特殊，导致钡剂难以停留，且重叠影较多而易漏诊。上消化道造影只能借助对比剂的涂抹情况来观察胃内壁的结构、形态改变，而不能观察病变浸润深度、与邻近结构的关系、有无淋巴结及其他部位的转移。 （a）（b） （c）（d） 图 3-4-1　胃窦、胃体癌 患者，女， 70岁，无明显诱因出现右上腹间断隐痛，进食后加重。（a）～（b）上消化道造影示胃壁增厚、僵硬，胃腔狭窄，胃体、胃窦部明显，呈皮革样改变，未见明显蠕动波；（c）～（d）病理示胃窦、胃体低分化癌，部分为印戒细胞癌。 2．CT 在胃适度充盈下，正常胃壁多呈现 2～3层结构：内层为黏膜层，明显强化；中层为黏膜下层，呈相对低密度；外层为肌层及浆膜层，轻度强化，呈中等密度。增强扫描动脉期及门静脉期显示较佳，平衡期胃壁强化趋于均匀，多层结构界限不清。早期胃癌表现为局部胃壁黏膜增厚、明显强化，中层和外层结构正常，进展期胃癌表现为胃壁中层结构中断消失。大部分胃癌在动脉期和门脉期明显强化，侵犯胃壁时肿瘤血管增多、迂曲扩张，进展期胃癌在门静脉期病变强化范围扩大。胃癌的强化特点与肿瘤的血供有关，也与肿瘤的组织学有一定关系。胃腺癌、鳞癌在动脉期和门静脉期多呈中度或明显 （a）（b） （c）（d） 图 3-4-2　贲门胃底癌患者，女，65岁，进食后哽噎感 4个月。（a）～（c）上消化道造影示胃底可见不规则软组织肿块影，黏膜增粗，可见破坏及中断，胃张力较低；（d）病理诊断示贲门胃底腺癌。 （a）（b） 图 3-4-3　胃角癌患者，男， 65岁，上腹胀及两侧肋弓处疼痛 1个月。上消化道造影示胃小弯侧腔内可见充盈缺损，表面不平整，并可见龛影，周围胃壁僵硬，胃黏膜破坏、中断。病理回报胃角低分化腺癌，部分呈印戒细胞。 　.. 第三章细菌感染炎症相关肿瘤 （c）（d） 图 3-4-3　（续） 不均匀强化，见图 3-4-4，平衡期强化趋于均匀，略高于正常胃壁的密度；胃黏液腺癌一般强化较差， 在动脉期和门静脉期呈分层状改变，内层强化明显，其下方为类似液体密度的低密度区，外层呈中等密度［4］。 （a）（b） （c）（d） 图 3-4-4 　胃窦癌伴淋巴结转移患者，男， 62岁，间断反酸、胃灼热 1月余。（ a）～（e）CT增强像示胃充盈良好，胃窦处胃壁不均匀增厚，呈不均匀强化，黏膜线不连续，肌层内可见条片状低密度区，周围可见增大淋巴结；（f）病理示胃窦中 -低分化腺癌伴坏死。 （e）（f） 图 3-4-4 　（续） 胃癌的转移途径包括直接扩散、淋巴结转移、血行转移和种植转移。胃癌可直接侵及邻近结构包括脾脏、肝脏、胰腺、横结肠、膈肌、腹壁、肾上腺、肾脏和小肠等。淋巴结转移是胃癌的主要转移途径，好发于胃周及腹膜后。 CT主要根据淋巴结大小、强化方式等对淋巴结性质进行判断，增大淋巴结可融合成团，增强后环形强化或不均匀强化，见图 3-4-5。值得注意的是，增大的淋巴结也有可能是炎性反应性增生，而小淋巴结也不能排除转移的可能。肝脏是胃癌血行转移最常见的靶器官，门静脉是其主要侵袭途径，增强后肝脏转移灶可见“靶征”“牛眼征”，见图 3-4-5。胃癌也可经血行途径转移至肺和骨骼。胃癌原发灶浸润胃浆膜后，游离细胞以剥落物的形式扩散到腹膜、大网膜，见图 3-4-6。此外，胃癌可种植转移到卵巢，又称 Krukenberg瘤，见图 3-4-7。 （a）（b） （c）（d） 图 3-4-5　胃贲门癌伴肝脏、大网膜及淋巴结转移患者，女，78岁，进食哽噎感 1月余。（a）～（b）CT增强示胃贲门区壁不均匀增厚，呈不均匀强化，肝实质内多发稍低密度结节，边界欠清，增强后呈边缘晕状或环形强化，呈“牛眼征”，考虑多发转移；（c）CT增强示大网膜区见多发絮状及结节状软组织影，伴中度强化，考虑转移；（ d）～（f）CT增强冠状位示肝胃间隙、肝门区及腹膜后多发肿大淋巴结，部分融合成团，增强后不均匀强化或环形强化。腹腔积液。胃镜活检病理为胃贲门腺癌。 　.. 第三章细菌感染炎症相关肿瘤 （e）（f） 图 3-4-5　（续） （a）（b） （c）（d） 图 3-4-6　胃窦癌伴大网膜转移患者，男， 30岁，间断腹痛 2年。（ a）～（b）CT增强横断位示胃窦部胃壁增厚、僵硬，明显强化；（c）～（d） CT增强冠状位示腹膜、大网膜增厚，大网膜脂肪模糊。腹盆腔积液。病理示胃窦低分化腺癌，局部为印戒细胞癌；免疫组化：CK（＋），CEA（＋），Ki-67（40%），p53（＋）。腹水查到癌细胞。 （a）（b） （c）（d） （e）（f） 图 3-4-7　胃癌伴卵巢种植转移（Krukenberg瘤）患者，女， 51岁，胃癌根治性切除术后 1年。（ a）～（e）CT增强横断位及冠状位示双附件区可见密度不均团块影，边界欠清，增强后不均匀中等强化，考虑 Krukenberg瘤（胃癌卵巢转移）；（f）病理诊断：胃弥漫性低分化腺癌。 为了得到形态稳定、对比鲜明的断层图像，准确判断胃癌浸润深度，患者行 CT检查时应尽量使胃腔充分充盈和胃壁扩张，口服阴性对比剂，注射碘对比剂多期增强，并进行多平面重组观察癌肿浸润胃壁深度及对邻近脏器的侵犯。CT对胃癌原发灶的规范报告描述应包括部位（食管胃结合部、胃底、胃体、胃窦、幽门管、大弯、小弯、前壁、后壁）、形态（肿块、局限溃疡、浸润溃疡、弥漫增厚）、厚度、密度（黏液腺癌等特异征象），强化特征及侵及胃壁深度层次，黏膜及浆膜面情况，近和远端累及边界位置，与正常胃壁交界情况，以及与邻近脏器关系。 3．MRI 正常胃壁在 T2WI表现为 2～3层结构，从内到外依次为低信号黏膜层、高信号黏膜下层及低信号肌层， T1WI反相位序列胃浆膜面与网膜脂肪界面呈现连续光滑的勾边黑影。 T2WI-SSFSE序列成像速度快，信噪比较低，可以清晰显示胃壁分层及癌肿浸润深度。 MRI动态增强扫描黏膜层明显强化，肌层与浆膜层轻度强化。胃癌病灶 T1WI呈低或等信号， T2WI呈等或稍高信号，增强后明显强化，见图 3-4-8。以胃壁外界或其与胃周脂肪间的信号带是否完整为依据来判断胃癌是否穿透浆膜，穿透浆膜 　.. 第三章细菌感染炎症相关肿瘤 者胃壁与周围脂肪分界模糊，周围脂肪内可见条形影。 DWI扫描能更好地判断胃癌的浸润深度以及有无邻近脏器的侵犯，尤其对于转移淋巴结的判断具有一定优势。转移淋巴结细胞体积增大，核浆比例失调时，水分子扩散运动受限，DWI呈高信号。 （a）（b） （c）（d） （e）（f） 图 3-4-8　胃体癌患者，男， 68岁，上腹部胀满不适 5年，加重 6个月。（ a）～（c）T2WI、DWI及 T1WI示胃充盈欠佳，胃底及胃体壁增厚，T1WI呈等信号，T2WI呈稍高信号；（g）增强后胃底及胃体壁呈不均匀强化；（d）～（f）、（h）～（i）示肝胃间隙及腹膜后可见多发肿大淋巴结，边界清楚， DWI呈高信号，增强呈中等不均匀强化。胃镜病理报告示贲门胃底胃体低分化腺癌。 （g）（h） （i） 图 3-4-8　（续） 4．PET/CT 18F-FDG PET/CT可以判断胃癌病变本身及淋巴结与远处转移病灶情况，扫描检查前要让受检者充分饮水使胃壁舒张，以减少胃壁的生理性摄取。胃癌的 18F-FDG摄取表现多样，部分腺癌摄取程度较高，见图 3-4-9，而部分低分化腺癌和印戒细胞癌摄取较低。 18F-FDG PET/CT判断淋巴结转移的主要指标是淋巴结的大小和浓聚程度。如原发灶为印戒细胞癌或黏液腺癌，淋巴结转移灶一般代谢不高；淋巴结转移灶与原发灶距离太近时与原发灶在图像上难以区分；一些正常大小淋巴结的微转移灶可能有较高的葡萄糖代谢状态、浓聚较多的 18F-FDG。18F-FDG PET/CT对骨转移灶的检出有较大的优势，特别是骨质尚没有发生改变的骨转移灶。 18F-FDG PET/CT是诊断胃癌术后复发的有效方法，也可用来监测胃癌术后复发的放化疗效果，因为肿瘤细胞摄取 18F-FDG，而术区或放疗后瘢痕组织无明显 18F-FDG 高摄取［5］。 5．鉴别诊断 （1）胃间质瘤：肿瘤较小者呈圆形或类圆形，较大者呈分叶状及不规则形，膨胀性或浸润性生长，胃腔轮廓不规则，可伴坏死、囊性变，坏死部分与胃相通时可有气体进入肿块内部，增强实性部分呈明显持续强化。不易引起淋巴结转移。 （2）胃淋巴瘤：起源于黏膜下层，主要沿着胃壁的长轴浸润性生长，多表现为胃壁多处增厚，病变范围更广泛。常伴有其他部位淋巴结肿大。 　.. 第三章细菌感染炎症相关肿瘤 （a）（b） （c）（d） 图 3-4-9　胃贲门癌伴多发淋巴结及骨转移患者，男， 76岁，左侧胸痛 10天，加重 1天。（ a）～（c）PET/CT示贲门胃底壁增厚，呈高代谢；腹腔及腹膜后多发淋巴结，相应部位显像剂摄取增高；多发骨质高代谢，考虑转移；（d）病理诊断为贲门口至胃体黏膜呈急、慢性炎伴高级别上皮内瘤变伴癌变。 二、HP感染相关结肠癌 （一）HP相关结肠癌 HP是一种在世界范围内感染率较高的病原菌，主要生长于人体的胃部及十二指肠的各区域内， 1994年 WHO认定其为Ⅰ类致癌物，约有半数的人口在一生中会发生 HP感染。 HP呈弧形或螺旋形、单极、多鞭毛、末端钝圆，属于微需氧革兰阴性的易球形变的弯曲形杆菌。 HP与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃黏膜相关淋巴瘤等均有一定的相关性。大肠癌作为世界第三大常见肿瘤，绝大部分起源于腺瘤。其发病的影响因素较多，主要有遗传、环境，生活方式等，但是目前其具体病因尚未完全清楚。近年来不断有研究发现大肠癌或腺瘤样息肉患者中 HP检出率较高。国内外学者通过对比研究发现 HP感染患者发生结肠癌或结肠腺瘤样息肉的风险显著增加［6］。因而提出 HP感染可能是结直肠肿瘤发生的危险因素。 HP影响结肠癌发生发展可能有以下几种机制。 1．高胃泌素血症 胃泌素主要由胃窦 G细胞分泌，可以刺激消化液分泌，促进胃内食物的消化。 HP感染可导致胃黏膜萎缩，长期感染可发生萎缩性胃炎，胃酸分泌减少可导致对 G细胞的负反馈作用减弱，进而产生高胃泌素血症。 Fujimori［7］等研究发现 HP患者发生结直肠腺瘤和癌的概率增加， HP引发大肠癌的可能致病机制是血浆胃泌素水平升高。 高胃泌素血症可能主要通过以下几种机制参与结肠癌的发生和发展：①高胃泌素血症与直肠细胞的分化有关，刺激直肠癌细胞增长，促进结肠腺瘤细胞扩散并加速腺瘤癌变的过程。②抑制细胞凋亡。动物实验中发现，内源性高胃泌素血症可使胃肠黏膜腺体 bcl-2表达增高、 bax 表达下降，后者与细胞凋亡密切相关。高胃泌素血症还可上调 COX-2、IL-8 等炎症介质表达。体外试验证实 COX-2有诱导癌变作用，它不仅能抑制细胞凋亡、辅助肿瘤细胞逃避机体免疫监视，还能刺激肿瘤血管新生、增加恶性肿瘤细胞侵袭性。③高胃泌素还可以诱发肠道菌群失调，肠道内产氨增加。氨本身有细胞毒性并可促进黏膜细胞损伤，在高 pH环境下肠源性氨吸收增加，可促进结肠癌的发生发展。 2．HP致炎症微环境 宋光永［8］等研究发现幽门螺杆菌致炎症微环境可以促进结肠癌细胞（ SW620）细胞发生上皮 -间质转化，促进细胞癌变。流行病学和许多实验证据支持慢性炎症促进癌症发展和进展的观点，炎症作为一个涉及效应细胞和介质的复杂过程很可能通过炎症多发性病变促进肿瘤进展。HP可通过提高炎症因子 MIF、IL-1β分泌，形成一个炎症因子浓度比较高的炎症微环境，促进 SW620细胞发生上皮 -间质转化以及侵袭迁移。 3．HP直接刺激结肠上皮细胞 部分国外学者对照研究表明， HP在结肠癌患者病灶中的检出率明显高于对照组［9-10］。因此，推测 HP可能会刺激结肠上皮细胞并分泌细胞毒力因子，从而使上皮细胞产生相应生理生化改变，加速细胞癌变。 （二）结肠癌临床病理概述 大多数的结肠癌在病理上为腺癌，其次为黏液癌、胶样癌、乳头状腺癌、类癌、腺鳞癌等，依其大体病理表现分为三种类型：①增生型：肿块向腔内生长，呈菜花状，表面可有浅溃疡，肿瘤基底较宽，肠壁增厚；②浸润型：癌肿主要沿肠壁浸润致肠壁增厚，病变常绕肠壁呈环形生长，致肠腔向心性狭窄；③溃疡型：癌肿由黏膜向肠腔生长且浸润肠壁各层，中央部分坏死形成巨大溃疡，形态不一，深而不规则。实际上，常见类型多为其中两种类型的混合型，以某一种类型为主。 （三）结肠癌临床表现 结肠癌好发年龄为 40～50岁，男性患者较多。大部分患者会出现排便习惯的改变，排便次数增加或减少，有时腹泻与便秘交替出现；右半结肠癌患者可能会出现腹泻症状；左半结肠癌患者可能会出现便秘症状；晚期结肠癌患者可触及腹部肿块；部分患者有消化道出血症状，长期便血潜血阳性。 （四）肿瘤分期 结肠癌 TNM分期的含义，肿瘤（ T）：原发肿瘤部位，肿瘤浸润深度；淋巴结（ N）：淋巴结转移 　.. 第三章细菌感染炎症相关肿瘤 情况；转移（ M）：其他脏器转移情况。精准的 TNM分期对判断患者预后及指导临床治疗至关重要。一旦确定了 T、N和 M，就将这些信息组合并使用数字 0和罗马数字Ⅰ～Ⅳ来表示一个分期，这称为分期组合（见表 3-4-5、表 3-4-6）。 表 3-4-5　AJCC结肠癌 TNM分期（第 8版） 原发肿瘤（T） T0没有发现主要肿瘤的迹象 T1肿瘤已长入黏膜下层（即结肠黏膜或结肠内壁下的组织层），但未浸润固有肌层 T3肿瘤通过固有肌层生长到浆膜下层，浆膜下层是大肠某些部位外层下面的一层薄薄的结缔组织，或生长到结肠或直肠周围的组织 T4b肿瘤直接侵入或附着于其他邻近器官或结构 NX区域淋巴结不能评价 N1 1～3个区域淋巴结转移 远处转移（M） M1有远处转移 表 3-4-6　AJCC结肠癌 TNM分期组合（第 8版） Tis N0M0 0 T3 N0M0 Ⅱ A T4b N0 M0 Ⅱ C T1 N2a M0 Ⅲ A T2/T3 N2a M0 Ⅲ B T4a N2a M0 Ⅲ C T4b N1/N2 M0 Ⅲ C 任意 T任意 N M1b Ⅳ B （五）影像学表现 1．X线 （1）增生型：腔内出现不规则的充盈缺损，轮廓不整，病变多发生于肠壁一侧，表现为黏膜皱襞破坏中断或消失，局部肠壁僵硬平直，结肠袋消失，肿瘤较大时可使钡剂通过困难，病变区可触及肿块。 （2）浸润型：病变区肠管狭窄，常累及一小段肠管，狭窄可偏于一侧或形成向心性狭窄，其轮廓可光滑整齐，也可呈不规则状，肠壁僵硬，黏膜破坏消失，病变区界限清晰，本型常可引起肠梗阻，甚至钡剂止于肿瘤的下界而不能完全通过，病变区可触及肿块。 （3）溃疡型：肠腔内较大的龛影，形状多不规则，边界多不整齐，具有一些尖角，龛影周围有不同程度的充盈缺损与狭窄，黏膜破坏中断，肠壁僵硬，结肠袋消失。 2．CT CT检查对结肠癌具有较高的诊断价值，其主要作用有以下几点：①发现结肠内较小而隐蔽的病灶；②评估肿瘤与其周围组织的关系，局部有无肿大淋巴结转移，其他脏器有无浸润或转移；③对于结肠癌进行分期；④应用螺旋 CT仿真结肠镜技术及多平面重建技术可多方位的观察结肠梗阻情况。 正常的结肠壁厚度＜3 mm，如果壁厚度＞6 mm即为异常表现。当病变由黏膜向腔内生长且浸润肠壁各层，提示为恶性占位性病变。早期病灶局限于肠壁内或突向管腔内，表现为肠壁局限性增厚或腔内局限性肿块，肠壁浆膜面清晰。晚期肿瘤增大向肠外扩展突破浆膜层，则表现为边缘不规则，并侵入周围脂肪间隙。增强后病灶明显强化，肿块向腔内生长导致肠腔狭窄进而引起肠梗阻。部分病灶呈环形增厚，致肠管呈“苹果核”样狭窄，见图 3-4-10。 （a）（b） （c）（d） 图 3-4-10　结肠癌 T4aN2M1（一） 患者，女， 72岁，间断黑粪 3月余入院。（a）CT平扫，显示横结肠壁不规则增厚，肠腔狭窄，累及肠壁全层，浆膜面毛糙；（b）（c）CT增强动 脉期及静脉期，显示病变区呈明显不均匀强化；（d）CT增强冠状位，显示病变区肠壁增厚，肠腔狭窄，周围多发增大淋巴结。肝内多发转移灶。 　.. 第三章细菌感染炎症相关肿瘤 3．MRI MRI对肠壁各层结构显示清晰，可观察病灶浸润肠壁情况，对肿瘤的分期更加准确，对判断直肠癌术后复发与否具有较高的诊断价值，是结肠癌最主要的影像学检查方法。 癌肿可表现为肠壁增厚、肿块。 T1WI呈等低信号， T2WI呈稍高信号。 DWI序列对肿瘤分化程度具有一定提示意义，大部分病变呈扩散受限改变，扩散受限程度越大提示肿瘤分化程度越低。增强扫描呈明显强化，较大病变常可见坏死，则表现为不均匀强化，见图 3-4-11。 （a）（b） （c）（d） （e）（f） 图 3-4-11　结肠癌 T4aN2M1（二）与图 3-4-10为同一患者。（a）FS T2WI，显示横结肠壁不规则增厚，呈略高信号，肠壁正常结构消失，浆膜面毛糙；（b）FS T1WI，显示病变呈等或略低信号；（c）（d）DWI序列及 ADC图，显示病变区 DWI序列呈明显高信号， ADC图呈低信号，扩散受限改变；（e）（f）增强扫描横断位及冠状位，显示肠壁明显增厚，肠腔狭窄，周围多发增大淋巴结。肝可见转移灶，呈晕环状强化。 4．鉴别诊断 （1）结肠息肉：好发于直肠及乙状结肠，病灶形态规则，边界清晰，密度均匀，肠壁黏膜连续规则。 （2）增殖型肠结核：好发于回盲部，病变与正常的移行段较长，境界不清，充盈缺损相对完整，回盲部有上移的特点，有结核病史。 与其他结肠炎性病变（溃疡型结肠炎、克罗恩病、缺血性结肠炎、痢疾、其他细菌或病毒感染性结肠炎等）相鉴别：一般结肠炎性病变范围较广泛，无明显的孤立性肿块，结肠癌肿一般很少超过 10 cm。 三、HP感染相关肝癌 （一）HP相关肝癌 原发性肝癌的病因较为复杂，目前除较明确的肝炎病毒感染、寄生虫感染、黄曲霉素及化学致癌物等因素外，还有部分肝癌病因不明确。目前研究发现肝型螺杆菌可能是引起原发性肝癌的螺杆菌，其 16S rRNA基因与 HP存在非常高的同源性，有些几乎达 100%，部分研究在肝脏组织中直接找到 HP的存在。研究者们认为 HP感染可能为原发性肝癌的致病因素又或者为伴发感染。 HP可能作为独立或辅助致病因素在慢性肝炎向肝硬化、肝癌的进展过程中起桥梁或协同作用［11］。 HP感染导致原发性肝癌的确切致病机制尚不十分清楚，几种可能的机制如下：①诱导与原发性肝癌发生的相关蛋白表达的上调；②上调与肝脏肿瘤相关基因的表达；③ HP分泌一种空泡毒素，能使肝细胞发生骨架重排、空泡样变以及细胞调亡等改变，还可以引起调亡相关基因表达的上调［12］； ④导致引起内源性增生相关的抗原高表达以及推动细胞周期进程等，从而使肝细胞增生异常；⑤存在于肝组织内的自身及其代谢产物可引起局部组织发生慢性炎症反应以及炎症反应细胞因子、自由基等增多，最终导致肝细胞损害，发生癌变可能。 HP感染肝脏的途径如下：①经过胆道系统向上逆行至肝脏。胃黏膜受到 HP感染后，少部分 HP随着食物到达奥迪（ Oddi）括约肌，逆流至胆道从而定植于胆道系统。②经血液循环。 HP可进入血液并在某些部位定植，抵抗力降低时通过血液进入肝脏门静系统，进而进入肝脏。③经淋巴循环。原发性肝癌患者后期机体免疫功能下降，产生免疫耐受及免疫损伤，清除 HP的能力降低， HP经淋巴循环进入肝脏。 （二）肝癌临床病理概述 原发性肝癌是世界第六大常见癌症，每年新发病例约 74万例，其中约 50%发生在中国，在中国肝癌相关病死率仅次于肺癌，高居第三位，严重威胁人民的生命和健康。有研究表明［12］原发性肝癌发病率男性明显多于女性，为女性的 8～10倍。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（ hepatocellular carcinoma，HCC）、肝内胆管癌（ intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和 HCC-ICC混合型 3种不同病理学类型，其中 HCC占 85%～90%。 HCC以梁索状排列多见，癌细胞呈多边形，细胞质嗜酸性，细胞核呈圆形，梁索间衬覆血窦，其他特殊类型包括脂肪变型、透明细胞型、巨梁团块型、硬化型、嫌色细胞型、纤维板层型、富中性粒细胞型和富淋巴细胞型。代表性免疫组化染色：肝细胞抗原（hepatocyte antigen）表明细胞质阳性，多克隆性癌胚抗原（pCEA）表明细胞膜（毛细胆管）阳性，CD34表明微血管弥漫阳性。 HCC的大体分型分为肿块型、结节型和弥漫型，生长方式包括癌周浸润、包膜侵犯或突破、微血管侵犯和卫星结节等。其分化程度采用 WHO 2019版的 3级分级法（表 3-4-7）。 第三章细菌感染炎症相关肿瘤 表 3-4-7　肝癌的分化程度（WHO 2019） 　.. 　.. . 高分化肿瘤细胞轻度异型，类似成熟肝细胞；需鉴别肝腺瘤或高胞质：丰富嗜伊红胞质至中等量嗜碱性胞质度异型增生结节胞核：轻度核异型 HE切片中可以明确诊断为恶性肿瘤，形态学多样，类似低胞质：中等至少量胞质，通常为嗜碱性低分化 分化癌胞核：显著核异型，可见间变性巨细胞 （三）肝癌临床表现 HCC早期临床症状多不典型，少部分患者可出现食欲差、体重减轻等症状，病情发展到中晚期由于肿瘤较大可产生压迫症状，或出现肝区疼痛等。当肿瘤较大时可出现瘤卒中，导致急腹症的发生。由于早期临床症状不典型，在慢性肝炎的肝脏背景下病灶更难发现，确诊时早已发生转移，致临床疗效差。实验室检查 AFP升高， AFP值高低与肿瘤大小及肿瘤增殖存在一定关系， AFP值越高， HCC肿瘤直径越大，肿瘤的恶性程度越高。 （四）肿瘤分期 肝癌的分期对于预后评估、选择合理治疗方案至关重要。国外有多种分期方案，如 BCLC、TNM、 JSH、APASL等。结合中国的具体国情及实践积累，依据患者一般情况、肝肿瘤情况及肝功能的情况，建立中国肝癌的分期方案（ China liver cancer staging，CNLC），包括 CNLC Ⅰ a期、Ⅰ b期、Ⅱ a期、 Ⅱ b期、Ⅲ a期、Ⅲ b期、Ⅳ期，具体分期方案见表 3-4-8。 表 3-4-8　中国肝癌的分期方案（CNLC） CNLC Ⅰ a期体力活动状态（PS）评分 0～2分，肝功能 Child-Pugh A/B级，单个肿瘤、直径≤5 cm，无血管侵犯和肝外转移 CNLC Ⅱ a期 PS 0～2分，肝功能 Child-Pugh A/B级，2～3个肿瘤、最大直径＞3 cm，无血管侵犯和肝外转移 CNLC Ⅲ a期 PS 0～2分，肝功能 Child-Pugh A/B级，肿瘤情况不论，有血管侵犯而无肝外转移 CNLC Ⅳ期 PS 3～4分，或肝功能 Child-Pugh C级，肿瘤情况不论、血管侵犯不论、肝外转移不论 （五）影像学表现 超声检查因操作简便、实时、无创等特点，是临床上最常用的肝脏影像学检查方法，但易受腹部肠气影像及医生技术水平限制，易漏诊及误诊。动态增强 CT和多模态 MRI扫描是肝脏超声和血清 AFP筛查异常者明确诊断的首选影像学检查方法。动态增强 CT也应用于肝癌疗效评价，特别是对经动脉化疗栓塞（ TACE）后碘油沉积的观察具有优势。多模态 MRI具有无辐射、组织分辨率高、多方位多序列参数成像的优势，具有形态结合功能综合成像技术能力，成为肝癌临床检出、诊断、分期和疗效评价的优选影像技术，检出和诊断直径 ≤2.0 cm肝癌的能力、评价肝癌是否侵犯门静脉、肝静脉主干及其分支，以及腹腔或后腹膜淋巴结转移等方面优于动态增强 CT。使用磁共振肝细胞特异性对比剂可提高直径≤1.0 cm的肝癌的检出率以及对肝癌诊断与鉴别诊断的准确性。 1．超声 常规灰阶超声可早期、敏感的检出肝内占位性 病变，观察肝内或腹腔内相关转移灶、肝内血管及 胆管侵犯情况等。彩色多普勒血流成像可观察病 灶内血供情况，明确病灶与肝内重要血管的毗邻关 系。超声造影检查可提示肿瘤的血流动力学变化， 在评价肝癌的微血管灌注和引导介入治疗及介入治 疗后即刻评估疗效等方面具有优势，见图 3-4-12。 2．CT CT平扫：表现为结节状或团块状低密度灶， 边界清楚，密度均匀或不均匀，见图 3-4-13（a）、 图 3-4-14（a），部分可见低密度假包膜影，见 图 3-4-13（a），病灶内可伴有出血、坏死、囊性变、脂肪密度。 图 3-4-12　肝癌（一）患者，男， 60岁，腹部不适半年余，上腹部胀痛 3月余。腹部超声显示肝右叶见一不均匀、稍低回声肿块，边界较清，回声不均匀。 （a）（b） （c）（d） 图 3-4-13　肝癌（二）患者，男， 65岁，右上腹痛 3天，伴发热，无寒战，无皮肤巩膜黄染。 CT检查［（ a）横断位平扫；（b）动脉期；（c）门脉期；（d）横断面平衡期］显示肝左右叶前段见一类圆形稍低密度肿块影，边界欠清，密度不均匀，中心密度较低。动脉期呈不均匀明显强化，见多发异常血管影，门脉期及平衡期强化程度明显减低，低于肝实质密度，边界清楚，其内低密度坏死区始终未见强化。 CT多期增强扫描适用于以下情况： （1）大部分病灶表现为动脉期明显强化，门脉期及平衡期强化程度减低，低于肝实质密度，即典型的“速升速降”强化方式，见图 3-4-13（b）～（d）。部分假包膜动脉期无强化，平衡期可见强化，见图 3-4-13（d）。 　.. 第三章细菌感染炎症相关肿瘤 （2）少数病灶则表现为不典型强化方式：①瘤灶于动脉期、门脉期强化程度较高，与周围肝实质相比呈高或等密度，呈富血供表现。原因可能为病灶为肝动脉、门静脉双重供血，或者肿瘤的细胞外间隙较大，对比剂滞留时间较长或者与肿瘤血管相连的肿瘤流出血管不够通畅，排出延迟。另外，如果病灶内纤维成分较多或病灶内肿瘤血管异常丰富也可使病灶于门脉期、平衡期持续强化，呈富血供表现。②肝动脉及门静脉均无明显血供，各期均为低密度，呈乏血供表现，见图 3-4-14（b）～（d）。其主要是因病灶内坏死、出血、囊变和脂肪变以及透明细胞变等使病灶内血供减少。③门静脉供血为主，动脉期瘤灶 CT值无明显变化，门脉期瘤灶实质强化。 （a）（b） （c）（d） 图 3-4-14　癌栓形成 患者，男， 62岁，腹部胀痛 1年余。 CT检查［（ a）横断位平扫；（b）动脉期；（c）门脉期；（d）平衡期］显示肝右叶见一巨大肿块影，密度不均匀，边界尚清，动脉期边缘见斑片状强化，并见多发异常小动脉影，门脉期及平衡期强化程度减低，中心见大片状低密度无强化区。门静脉右支部分显影不清，考虑癌栓。 其他伴随征象：部分病变可伴有门静脉癌栓形成，表现为门静脉增粗或显示不清，管腔内见低密度充盈缺损，增强扫描可见强化。淋巴结转移比较少见，可伴肝内转移或远处转移。 3．MRI MRI平扫：表现为结节状或肿块状 T1WI低、T2WI高信号影，边界清楚，信号均匀或不均匀 ［图 3-4-15（a）（b）］，伴出血时可见 T1WI高信号［图 3-4-15（b）］，伴有脂肪密度时 T1WI反相位信号减低。病灶于 DWI序列呈高信号［图 3-4-15（c）］，ADC图呈低信号［图 3-4-15（d）］。假包膜显示率较高，表现为 T2WI 高信号病灶周围呈线样低信号影［图 3-4-15（a）］。MRI多期增强扫描呈典型的影像表现，即“快进快出”［图 3-4-15（e）～（g）］，平衡期病灶呈相对低信号［图 3-4-15（g）］，低于肝实质信号。 肝细胞特异性对比剂肝胆期：大部分病灶呈低信号［图 3-4-15（h）］，边界清楚，部分中高分化肝癌于肝胆期可见斑片状高信号，外周信号呈等或稍高，与肝实质分界欠清。推测可能的原因为分化程度高的肿瘤细胞可能保留了一部分肝细胞的功能，也有学者认为不同分化程度的病灶肿瘤细胞膜上 OATP表达水平有差异。此外，由于肝细胞特异性对比剂可经胆道系统排泄，而高分化肝癌中仍存留了一部分小胆管结构，推测肝胆期肿瘤内高信号可能与小胆管内存留的对比剂有关。 （a）（b） （c）（d） （e）（f） （g）（h） 图 3-4-15　肝癌（三） 患者，男，65岁，右上腹痛 3天，伴发热，无寒战，最高体温 37.9℃，无皮肤巩膜黄染。MRI平扫［（a）横断位 T2WI；（b）T1WI；（c）DWI； （d）ADC图］显示肝右叶见一混杂信号肿块，呈长 T1稍长 T2信号，内见片状短 T1长 T2信号出血灶，病灶于 DWI序列呈不均匀高信号， ADC图呈不均匀低信号。MRI增强检查［（e）横断位 T1WI增强动脉期；（f）T1WI增强门脉期；（g）T1WI增强平衡期；（h）T1WI增强肝胆期］显示病灶动脉期呈不均匀明显强化，平衡期强化减低，低于肝实质信号。肝胆期外周呈明显低信号，边界清楚。 　.. 第三章细菌感染炎症相关肿瘤 4．PET/CT PET/CT是将 PET与 CT融为一体的功能分子影像成像系统，既可由功能显像反映肝脏占位性病变的生化代谢信息，又可通过 CT形态显像进行病灶的精确解剖定位。全身显像的优势如下。 （1）对肿瘤进行分期：通过一次检查能够全面评价有无淋巴结转移及远处脏器的转移。 （2）再分期：因 PET/CT功能影像不受解剖结构的影响，可准确显示解剖结构发生变化后或者解剖结构复杂部位的复发转移。 （3）疗效评价：对于抑制肿瘤活性的靶向药物，疗效评价更加敏感、准确。 （4）指导放疗生物靶区的勾画、确定穿刺活检部位。 （5）评价肿瘤的恶性程度和预后。 5．鉴别诊断 （1）肝硬化再生结节（ RN）：表现为肝内弥漫性细小颗粒状结节，均匀分布，直径均 ≤10 mm，在 CT和 MRI平扫均可显示，而在螺旋 CT多期扫描和 MRI增强扫描时均不见有增强，可与肝癌鉴别。 （2）不典型增生结节（ DN）：指直径＞10 mm的结节，分为低级别（ LGDN）和高级别（ HGDN）。在 T2WI 上，LGDN为低信号， HGDN多为轻度增高信号。部分 DN可含有脂质， T1反相位信号减低。 25%的 DN见铁质沉积。大多数 DN主要由门静脉供血，动脉期无强化，少数见动脉供血（主要为 HGDN）。当 DN出现以下征象时高度提示癌变：① T2WI呈等信号或略高信号；② T2WI上较大的低信号结节内出现小的高信号结节，即“结中结”；③病灶的动脉血供增加；④病灶进行性增大，结节直径大于 3 cm；⑤病灶内出现脂肪变性。 （3）肝海绵状血管瘤：动脉期病灶周边呈结节状强化显著，强化结节之间不连续，强化程度近似主动脉，并呈从边缘向中央强化的趋势，呈“早进晚出”的强化方式。 （4）肝局灶性结节增生（ FNH）：增强扫描病灶内周边向中心逐渐增强，最后呈等密度，中心见低密度瘢痕影，动脉期强化不明显，延迟期可见强化。肝胆期病灶呈高或等信号。 （5）肝脓肿：早期肝脓肿和肝癌均表现为低密度灶，平扫难以鉴别，但多期增强扫描肝脓肿可见多房间隔以及周围水肿，强化持续时间较长，延迟期病灶有缩小趋势，并且多数患者出现发热、畏寒、白细胞升高、AFP阴性等临床表现，可与肝癌鉴别。 （6）肝腺瘤：好发于青年女性，与服用避孕药有关，较常见出血、囊变、坏死，密度不均匀，增强扫描呈明显强化，延迟期略低于肝实质密度。肝胆期病灶呈低信号。 （7）转移瘤：多有原发肿瘤病史，病灶多发，大小不等，中心易坏死、液化，增强扫描呈“牛眼征”。 四、HP相关性胃原发性淋巴瘤 （一）HP感染相关性胃原发性淋巴瘤 按照淋巴瘤的发生部位，可将其分为淋巴结内和淋巴结外淋巴瘤。约 40%的淋巴瘤发生于淋巴结以外，其中胃肠道是最好发的部位，占结外淋巴瘤的 55%～65%［13］。原发性胃淋巴瘤（primary gastric lymphoma，PGL）起源于胃黏膜固有层和黏膜下层淋巴滤泡，多见于中老年人群，男性患者多于女性患者。 胃肠道淋巴瘤的病因是多因素的，包括先天性、获得性和医源性免疫抑制、自身免疫性疾病、感染、病毒和细菌、接触农药和环境因素等。HP感染与原发性胃淋巴瘤密切相关，特别是黏膜相关淋巴组织（mucosal associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤，而在高度恶性淋巴瘤中少见（25%～38%）。HP的定植，引起胃黏膜慢性炎症改变，诱导全身和黏膜免疫反应，引起 T细胞活化，通过直接和间接免疫刺激诱导和维持活跃的 B细胞群，引起淋巴细胞浸润、淋巴滤泡的形成及获得性 MALT的形成。据文献报道， HP阳性胃 MALT淋巴瘤中约有 75%的患者接受抗生素治疗根除了这些细菌后完全 缓解［14］。 1．胃 MALT淋巴瘤在普通内镜下的表现 （1）溃疡型：表现为多发浅表溃疡或单个巨大溃疡（直径＞2 cm），形态不规则，周边黏膜充血肿胀。 （2）隆起型：不规则的结节样隆起，表面充血，可致胃腔狭小。 （3）弥漫型：胃壁弥漫型增厚，黏膜皱襞粗大、充血糜烂，可有胃壁僵硬。根据内镜下形态表现，易被误诊为胃癌、胃溃疡或胃炎，因此，确诊该疾病需要依靠活检组织病理学检查并进行免疫组化标记，并且单次活检并不一定能明确诊断。 2．道森（Dawson，1961）诊断标准包括的内容 （1）全身无病理性浅表淋巴结肿大。 （2）外周血白细胞计数及分类正常。 （3）无纵隔淋巴结肿大。 （4）无肝脾大。 手术时，除胃及区域外淋巴结受累外，未发现其他肿块。 （二）胃原发性淋巴瘤临床病理概述 PGL主要病理类型包括弥漫性大 B细胞淋巴瘤（ DLBCL）（45%～59%）、MALT淋巴瘤（ 38%～ 48%）、滤泡性淋巴瘤（ FL）（0.5%～2.0%）、套细胞淋巴瘤（ MCL）（1%左右）、Burkitt淋巴瘤（约 1%）及 T细胞淋巴瘤（1.5%～4.0%）等。之前认为 PGL大部分是 MALT淋巴瘤的观点已得到纠正。 研究显示， FL、Burkitt淋巴瘤、 MCL及 T细胞淋巴瘤与其相对应的结内淋巴瘤具有相同的分子生物学改变及临床特点，而在 PGL中最为常见的 DLBCL及 MALT淋巴瘤的发病机制、临床特点与相对应的结内淋巴瘤有所不同。 MALT淋巴瘤是原发于胃黏膜相关淋巴组织的一种 B细胞淋巴瘤， MALT淋巴瘤与淋巴结单核样 B细胞淋巴瘤和脾脏的边缘区淋巴瘤共同归于边缘区淋巴瘤，恶性程度较低。大量研究发现，胃 MALT淋巴瘤的发病机制与其他部位的边缘区淋巴瘤不同，其发病与 HP感染密切相关［15］。 研究表明，早期胃 MALT淋巴瘤生长依赖 HP的致敏 T细胞释放的细胞因子。 HP感染阳性的早期胃 MALT淋巴瘤可通过根除 HP治疗而治愈。但存在（ t11；18）易位的胃 MALT淋巴瘤对抗 HP感染治疗无效。因此内镜活检能否术前确诊对于 MALT淋巴瘤治疗至关重要。 （三）胃原发性淋巴瘤临床表现 PGL的最初症状通常是非特异性的，包括胃炎、消化性溃疡、胰腺疾病或胃功能紊乱。 55%～ 60%的病例中，体格检查无明显异常。这些非特异性的临床表现导致诊断延迟，如体重减轻、恶心、呕吐、腹胀和消化不良等。盗汗、黄疸、发热和吞咽困难等症状的出现概率较低，其他不常见的症状包括胃梗阻和穿孔、肝大、脾大和淋巴结肿大。 20%～30%的胃 DLBCL患者以呕血或黑粪形式出现胃肠道出血［16］。部分患者主要表现为腹痛、腹部包块、恶心呕吐等；腹痛无规律性，多呈间歇性隐痛，制酸剂不能缓解，呕血或黑粪少见；胃 MALT淋巴瘤最常见的并发症为消化道出血，小肠和结肠淋巴瘤可并发肠梗阻和肠套叠。 　.. 第三章细菌感染炎症相关肿瘤 （四）肿瘤分期 改良的 Lugano分期现已成为 PGL患者的分期标准，见表 3-4-9。 表 3-4-9　改良 Lugano分期 Ⅰ 局限于胃肠道（单个原发或多个非连续病变） 浆膜浸润，累及邻近器官或特定部位组织，例如ⅡE（胰腺）Ⅱ E如果淋巴结转移和相邻器官的转移同时累及，则使用下标（1或 2）和 E表示分期，如Ⅱ1E（胰腺） （五）影像学表现 1．消化道造影 低级别胃 MALT淋巴瘤的钡剂检查表现为黏膜结节、溃疡、黏膜皱襞增厚、胃小区增大、局灶性肿块、充盈缺损等； MALT淋巴瘤常侵犯胃窦部，表现为多发病灶。浸润性淋巴瘤钡剂或 CT检查常见皱襞结节样增大、胃壁僵硬和胃腔狭窄而形成革囊胃。 2．CT CT检查病灶按形态分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。 （1）Ⅰ型：弥漫性增厚（增厚范围≥全胃的 1/2），见图 3-4-16。 （a） （b） （c） （d） 图 3-4-16　弥漫性大 B细胞淋巴瘤患者，女， 58岁，无明显诱因出现黑粪，后出现恶心、呕血。 CT增强检查［（a）动脉期；（b）静脉期；（c）延迟期；（ d）静脉期冠状位重组］：胃壁弥漫性增厚，胃腔明显狭窄，增强扫描呈轻中度均匀强化。 （2）Ⅱ型：节段性增厚（增厚范围＜全胃的 1/2），胃壁增厚（较柔软），可对称或不对称，病变与正常组织分界不清，胃肠腔轻度或不规则狭窄，见图 3-4-17。 （a）（b） （c）（d） 图 3-4-17　胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤 患者，男，69岁，无明显诱因出现背部疼痛伴胃部不适。CT增强检查［（a）动脉期；（b）门静脉期；（c）平衡期； （d）门静脉期冠状位重组］：胃窦部胃壁节段性增厚，胃腔狭窄，增强扫描呈轻度均匀强化。 （3）Ⅲ型：局限性增厚或隆起形成包块，向腔内生长，形态不规则，边界较清楚。腔内肿块易引发肠套叠，并发肠梗阻。 淋巴瘤的 CT值变化范围较大，在同一病例中病变密度相对均匀，无论是局限性肿块还是弥漫增厚的胃壁，均较少发生液化坏死，增强扫描呈轻至中度均匀强化，强化幅度大多小于 30 Hu。高级别和进展期淋巴瘤常有胃周、网膜、腹膜后淋巴结肿大。MSCT的 MPR重建图像可多角度显示病变部分胃肠道受累情况及周围结构情况。 3．MRI MRI形态学表现与 CT基本相同， T1WI为等 /稍低信号， T2WI为稍高信号， DWI为明显高信号， ADC明显减低为其特征性表现。 MRI在诊断胃黏膜病变中有更大的优势，正常胃壁显示低信号，肿瘤累及浆膜表现出高信号。 DWI成像能够弥补常规 MR检查不足，在显示浆膜面结构、诊断淋巴结转移中具有较大优势，相对于 CT而言更加敏感。 4．PET/CT 由于胃组织中生理性 FDG活性的变化，以及其在各种 PGL组织学亚型中摄取的程度不同，因此，18F-FDG-PET / CT不能单独作为 PGL的诊断方法。 MALT属于低度恶性淋巴瘤，肿瘤细胞代谢水平较低， 18F-FDG摄取水平不高，易被胃壁较高的生理性摄取所掩盖，故行 PET/CT检查易导致漏诊。 DLBCL属于侵袭性淋巴瘤，是 PGL中常见的病理亚型，由于 DLBCL瘤体细胞十分密集，无氧酵解 　.. 第三章细菌感染炎症相关肿瘤 很强， 18F-FDG在细胞内潴留时间延长，蓄积量很高，其摄取 18F-FDG能力明显高于其他类型肿瘤。对于 DLBCL，重要的治疗意义是准确分期。如果疾病影响到胃和局部淋巴结以外，则治疗策略将不再专注于局部控制，而是全身性积极化疗。在治疗结束时，PET/CT用于确定是否完全缓解，根据新的指南，除非患者出现新的症状，否则不需要进行 CT或 PET/CT复查［17］。 5．超声内镜（endoscopic ultrasound，EUS） EUS可清晰地在图像上反映出消化道的层次及组织结构，从内至外依次为黏膜层（高回声）、黏 膜肌层（低回声）、黏膜下层（高回声）、固有肌层（低回声）、浆膜层及浆膜外组织（高回声）。淋巴 瘤表现为胃壁增厚且内部结构消失，肿大淋巴结可见于晚期并发症。浅表扩散型：表现为胃壁 1、2层 增厚并呈现出低回声；弥漫性浸润型：临床上最常见且累及范围广，表现为胃壁弥漫性增厚，低回声 改变；混合型：同时表现出浅表扩散型和肿块型特征，见于胃壁 2、3层；肿块型：胃壁结构消失，胃 壁可见低回声团块形成并突出。 EUS是评估病变范围和累及周围结构的准确技术，它可以检测到淋巴瘤浸润的深度和胃周淋巴结 是否存在，这对于制订治疗计划很重要。在发现假阴性病例时， EUS优于 CT扫描，可用于准确估计 区域淋巴结的深度、浸润及累及程度。在治疗（化学疗法或放射疗法）后的随访和再分期中， EUS可 评价残留疾病过度发展的病变，但无法准确区分肿瘤浸润和治疗后的炎症反应。 EUS已被用于根除 HP和 MALT淋巴瘤治疗后随诊。因为局限于黏膜或黏膜下层的病变可出现高达 100%的完全缓解率， 而在浸润范围更广的患者中，其缓解率更低［13］。 6．鉴别诊断 （1）需与常见的胃癌相区别。从临床来看，淋巴瘤患者的一般状况和预后要好于胃癌患者，两者的治疗方法也有较大差异，尽早做出正确诊断尤为重要。以下可作为与胃癌鉴别要点。 ①形态： PGL胃肠道壁的变化及其导致的管腔狭窄梗阻相对较轻，这与淋巴细胞无诱导成纤维反应的因素存在有关；而胃肠癌的相应表现较重。 ②肿瘤周围：淋巴瘤边界较清楚，较少发生邻近结构的侵犯；胃肠癌的病灶大多边界模糊，周围脂肪层密度升高，可有明显向外浸润的情况。 ③转移：在胃肠癌岀现区域性淋巴结转移时，大多已有肝脏转移；淋巴瘤则很少出现器官的转移。 （2）表现为肠壁肿块时，需与胃肠道间质瘤（GIST）相鉴别： ① GIST：多为外生性肿物，当肿瘤内的坏死囊变区与肠腔相通时，病变内可见气体密度影，可被误认为扩张肠腔，此时需与淋巴瘤相鉴别。 ②临床表现： GIST多有消化道出血症状，而淋巴瘤较少。 ③ MPR：多平面重建确定肠管与病变的关系。 ④转移：恶性 GIST易出现周围侵犯及肝脏转移。 单纯依靠影像检查较难鉴别胃淋巴瘤和胃癌，CT检查发现胃壁明显增厚＞4 cm、淋巴结显著肿大，达肾门水平以下，提示淋巴瘤诊断。 参考文献 ［1］ NAGY P, JOHANSSON S, MOLLOY-BLAND M. Systematic review of time trends in the prevalence of Helicobacter pylori infection in China and the USA [J]. Gut Pathogens, 2016, 8 (1): 8. ［2］ BARRY J M, ALFRED C Y T. 胃癌预防主要策略: 根除幽门螺杆菌 [J].新发传染病电子杂志, 2018, 3 (4): 193-194. ［3］任小英 , 李雪宏, 张淑贞, 等. 根除幽门螺杆菌, 从合理使用抗生素做起 [J].新发传染病电子杂志, 2020, 5 (1): 38-42. ［4］高剑波 , 杨学华, 李荫太, 等. 进展期与早期胃癌螺旋 CT三期增强的诊断价值 [J].中华放射学杂志, 2001, 35 (4): 13-17. ［5］ YOSHIOKA T, YAMAGUCHIK, KUBOTA K, et al. Evaluation of 18F-FDG PET in patients with advanced, metastatic, or recurrent gastric cancer [J]. J Nucl Med, 2003, 44 (5): 690-699. ［6］ SONNENBERG A, GENTA RM. Helicobacter pylori is a risk factor for colonic neoplasms [J]. Am J Gastroenterol, 2013, 108 (2): 208-215. ［7］ FUJIMORI S, KISHIDA T, KOBAYASHI T, et al. Helicobacter pylori infection increases the risk of colorectal adenoma and adenocarcinoma, especially in women [J]. Gastroenterol, 2005, 40 (9): 887-893. ［8］宋光永 , 张晓荣 , 李梦俊 , 等. 幽门螺杆菌致炎症微环境促进结肠癌 SW620细胞发生 EMT [J].中国细胞生物学学报 , 2019, 41 (11): 2152-2159. ［9］ GRAHN N, HMANI-AIFA M, FRANSéN K, et al. Molecular identification of Helicobacter DNA present in human colorectal adenocarcinomas by 16S rDNA PCR amplification and pyrosequencing analysis [J]. J Med Microbiol, 2005, 54 (Pt 11): 1031-1035. ［10］ KOUNTOURAS J, KAPETANAKIS N, ZAVOS C, et al. Impact of Helicobacter pylori infection on colon oncogenesis [J]. Am J Gastroenterol, 2013, 108 (4): 625-626. ［11］ FAGOONEE S, PELLICANO R, RIZZETTO M, et al. The journey from hepatitis to hepatocellular carcinoma bridging role of Helicobacter species [J]. Panminerva Medica, 2001, 43 (4): 279-282. ［12］ FUJIKAWA A, SHIRASAKA D, YAMAMOTO S, et al. Mice deficient in protein tyrosine phosphatase receptor type Z are resistant to gastric ulcer induction by VacA of Helicobacter pylori [J]. Nat Genet, 2003, 33 (4): 533. ［13］ GHIMIRE P, WU GY, ZHU L. Primary gastrointestinal lymphoma [J]. World J Gastroenterol, 2011, 17 (6): 697-707. ［14］ ZULLO A, HASSAN C, RIDOLA L, et al. Gastric MALT lymphoma: old and new insights [J]. Ann Gastroenterol, 2014, 27 (1): 27-33. ［15］ OHASHI S, SEGAWA K, OKAMURA S, et al. A clinicopathologic study of gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma [J]. Cancer, 2000, 88 (10): 2210-2219. ［16］ PARSONNET J, HANSEN S, RODRIGUEZ L, et al. Helicobacter pylori infection and gastric lymphoma [J]. N Engl J Med, 1994, 330 (18): 1267-1271. ［17］ WU CX, ZHU ZH. Diagnosis and evaluation of gastric cancer by positron emission tomography [J]. World J Gastroenterol, 2014, 20 (16): 4574-4585. （殷小平　张　宇　李高阳　邢立红　于雅楠　卓利勇周昀） 第五节　其他细菌感染相关肿瘤 一、L型细菌感染相关肿瘤 L型细菌是“细胞壁缺陷”的细菌，能够以球形原生质体或原生质体的形式生长。根据它们恢复到亲代细胞壁形式的能力和细胞壁修饰的程度，分为 4种类型，即不稳定的原生质体 L型、稳定的原生质体 L型、不稳定的球形原生质体 L型、稳定的球形原生质体 L型。球形质体型 L型有细胞壁的残余，而原生质体型 L型没有。当细胞壁生物合成抑制剂从生长培养基中去除时，不稳定的 L型细菌会恢复到亲本形式（ N-形式），而稳定型不会。稳定型 L型细菌自亲本菌株遗传上改变，是稳定的突变体［1］。尽管 L型细菌在人类和动物疾病中起作用，但它们作为病原体的意义仍不十分清楚。L型细菌通常难以分离和诱导，其培养比典型的具有细胞壁细菌更费力，因此进展通常缓慢，不同实验室的实验重复和结果验证困难。有研究者指出， L型细菌可存在于健康人的血液中，并且其大小为 100 nm的自我复制体能够通过垂直传播途径穿过母胎屏障，然后进入胎儿血液循环，并定居新生儿体内［2］。 　.. 第三章细菌感染炎症相关肿瘤 （一）L型细菌致癌作用 L型细菌是普通细菌稀少而重要的变种，其细胞壁被修饰或没有细胞壁。细胞壁在细菌毒力和致病性方面有重要意义，推测 L型细菌在人类疾病及治疗中发挥作用。作为不稳定的 L型，它们代表能够作为球形原生质体或原生质体生长的过渡状态。它们可以被诱导并在真核宿主中持续存在。在某些情况下， L型革兰阴性和革兰阳性细菌可作为动物和人类疾病的病原体，并在复发性感染中发挥作用。一方面，它们可能导致宿主的免疫和病理反应；另一方面，这种相互作用可能被认为是导致基因改变细菌的一个连续的生物过程。电子显微镜观察表明， L型细菌在巨噬细胞表面具有持久的附着力，当被吞噬时它们没有被消化并继续存在［3］。多形 L型体位于液泡内部，靠近线粒体或内质网。其中一些被多膜包围，并挤成一团，被释放到细胞外空间。有人认为，在随后的新一轮巨噬细胞进入和摄取过程中，这种类似凋亡的途径可以保护 L型免受体液和细胞宿主防御因子的侵害，使其从细胞内转移到细胞外，反之亦然［4］。细胞壁的缺乏可能限制了 L型细菌与巨噬细胞受体的相互作用。吞噬作用微生物的研究是一个经过充分研究的过程。促进吞噬作用的配体 -受体相互作用和靶向微生物破坏的过程已得到充分表征［5］。目前对 L型细菌对吞噬细胞的识别，信号传导和激活的过程研究很少。通过在分子水平上的进一步研究，可以了解 L型细菌如何避免免疫细胞识别并确保其自身存活和长期持久性。 有研究认为， L型细菌可能与癌症的发生有关，癌组织中存在多形 L体（细胞壁缺陷型，颗粒，类球体形式，孢子和真菌样形式）［6］。由于没有标准的方法来检测组织中 L型的定植和复制，它们在体内某处的过度生长是否可能与诱发慢性炎症和恶性肿瘤有关尚不明确。一般认为，慢性炎症可能通过致癌细菌代谢产物，DNA损伤和突变的产生而导致癌变［7］。 研究发现癌症患者的肿瘤和血液中具有高度多态性的微生物形式，还发现微生物的形态与癌症的临床分期之间的相关性，并认为这些多种形式可能通过在组织中作为基质的局部繁殖并以其为底物而造成肿瘤，它们可能影响新陈代谢并破坏组织的微观结构。研究者观察到了各种应力诱导的 L型形成，例如大的球形体和丝状结构，类似真菌菌丝体，被认为是 L型种群中结构最复杂的元素。 L型调节宿主对慢性感染或对癌症的反应，可能部分是由其异常的生理学介导的。 L型过剩的膜可能会不适当地干扰其与宿主细胞的相互作用，特别是在关键细胞过程中，例如信号传导途径、增殖和分化，这可能与恶性进展的诱导有关。L型膜的过量生产对其增殖至关重要［8］。 L型细菌与宿主之间关系的许多方面只能通过对 L型细菌周期及其性质的深入了解来解释。最近的观察表明， L型可能被列为慢性感染，自身免疫性疾病或癌症的可能诱因。 L型在人体中的行为已远远超出了通常的细菌宿主相互作用，目前对该问题了解有限。微生物是否能引起肿瘤必须满足以下条件：①可以从各种肿瘤中分离和培养，或者从病理标本中确认它与病原体有关，确认病原体可以进入肿瘤细胞，尤其是细胞核，引起细胞的恶性转化；②从肿瘤中分离的病原体动物实验可以导致类似的肿瘤，或者有刺激癌症基因或抑制肿瘤抑制基因等证据。 （二）L型细菌相关肿瘤 一些病毒与肿瘤具有相关性，已经被很多学者所认识，而细菌感染与肿瘤的关系有待进一步研究。早在 1890年，英国病理学家罗素（ Russell）在肿瘤病理切片中看到不同大小的颗粒，小的几乎看不见，它和酵母一样大，是多晶型的，当时不清楚这个粒子是什么，称为肿瘤病原体，后人一直称它为罗素小体。 1941年邦廷（ Bunting）与马泽（ Mazet）从霍奇金淋巴瘤患者的淋巴结和血液中分离 20多种多态细菌。 1925年，在 41例癌症患者的乳房中，发现有 38例为 L型葡萄球菌，可通过灭菌过滤器，后来被其他学者证明它能引起动物肿瘤。有学者在 100例恶性肿瘤活检中发现病毒样细胞壁缺陷型细菌， 良性病例中则没有。Domingue等［9］也发现淋巴瘤和乳腺癌中有大耐酸颗粒，认为与肿瘤的发生有关。于东红等［10］采用革兰染色、电镜技术和免疫组织化学染色（ ABC法）对 98例食管癌患者和 30例对照患者进行 L型 HP检查，通过免疫组织化学染色（ SP法）检测 VEGF、P53蛋白和微血管密度（MVD）及其与临床病理因素的关系，发现食管癌中 HP-L感染与肿瘤血管生成密切相关，可能是食 管癌生长，侵袭和转移的重要促进因素。 欧玉荣等［11］在 80例胃癌组织中发现， 57例（71.25%）通过革兰染色和免疫组织化学染色均检 测到 L型 HP阳性，而在邻近的正常组织中只有 14%，差异有显著性。从影像学角度说， HP阳性的 胃贲门癌和胃幽门癌其影像表现大致相同（图 3-5-1和图 3-5-2）。胃癌组织中巨噬细胞迁移抑制因子， 基质金属蛋白酶 9和血管内皮生长因子蛋白的表达水平高于相应的邻近正常黏膜。 L型 HP阳性胃癌 患者的巨噬细胞迁移抑制因子，基质金属蛋白酶 9和血管内皮生长因子蛋白阳性率明显高于 L型 HP 阴性胃癌患者。 L型 HP阳性与巨噬细胞迁移抑制因子，基质金属蛋白酶 9和血管内皮生长因子的表 达呈正相关（ r＝0.598、0.292、0.341，P＜0.05）。30份新鲜胃癌组织中巨噬细胞迁移抑制因子 mRNA 表达以及巨噬细胞迁移抑制因子、基质金属蛋白酶 9和血管内皮生长因子蛋白表达也显著高于邻近组 织。说明胃癌中 L型 HP感染可能是导致胃癌浸润转移的重要因素，其机制涉及巨噬细胞迁移抑制因 子，基质金属蛋白酶 9和血管内皮生长因子蛋白的表达上调。 （a）（b） 图 3-5-1　胃贲门癌 患者，男，58岁，HP（＋），CT平扫示胃贲门胃壁增厚，增强扫描示增厚胃壁呈轻度不均匀强化。 （a）（b） 图 3-5-2　胃幽门癌 患者，女，43岁，HP（＋），CT平扫示胃幽门胃壁增厚，增强扫描示增厚胃壁轻度不均匀强化。 　.. 第三章细菌感染炎症相关肿瘤 （三）结论及展望 目前的研究表明， L型细菌与肿瘤存在一定的相关性，但其机制仍有待深入研究。寄居在血液中的 L型微生物群可能是双重角色，可能是有益于体内稳态的同居者，也可能是潜在的机会病原体。宿主的体内平衡对于维持与 L型细菌的共生至关重要。当微生物与宿主之间的平衡受到干扰并且 L型的数量增加时，就有可能发展出“有害”的形态形式，从而促进炎症，自身免疫和癌症的发生发展。未来研究的一个有希望的领域是了解“病理性” L型形成是否可以转化为无害的微小 L型体（天然共生体），从而使微生物宿主平衡得以恢复。 二、肠道菌群长期失调与相关结肠癌 肠道菌群是一个器官、固有微生物和消化道之间的共生关系的组成部分，有助于维持肠道内环境稳定。然而，由环境变化［例如感染、饮食和（或）生活方式导致的微生物群的改变］会扰乱这种共生关系并引发疾病，如炎症性肠病和癌症。结肠癌是肿瘤细胞、非肿瘤细胞和大量微生物的复杂结合体，微生物群在结肠癌发生中的作用越来越明显。目前在结肠癌中已经报道了肠道微生物群的细菌组成的许多变化，表明了其在结肠癌形成中的主要作用。一些细菌种类已被确定在结肠癌发生中起作用，如牛链球菌、幽门螺杆菌、脆弱类杆菌、粪肠球菌、败血梭菌和梭杆菌属。 （一）肠道菌群概述 大约 100万亿微生物（包括细菌、病毒和真菌）存在于成人肠道中，并构成微生物群。微生物 群的组成沿着肠道的长度相当稳定，但是微生物的绝对数量在口腔和直肠之间变化很大。不同个体 之间的肠道微生物群存在差异。它是在生命的最初阶段通过来自母亲皮肤、阴道和粪便的共生菌群获 得的，主要在宿主两岁之前成熟。微生物群的发展是宿主和从环境中引入的微生物之间相互作用的结 果。在初始阶段后，微生物群保持大致稳定的组成，尽管在整个成年期会随着环境、发育和疾病发生 一些波动。老年人中微生物群的组成逐渐变化，但可以保持相似的生理功能。在无菌条件下饲养的无 菌动物的免疫异常表明，早期获得多样化和平衡的微生物群可能对免疫系统的发育和成熟至关重要。 结肠被大约 10种不同的微生物定植，这种结肠微生物群主要由细菌代表。大多数细菌不能培养，但 分子生物学方法可用于鉴定和分类细菌，如粪便或消化组织中的 16S核糖体核糖核酸（ 16S rRNA）测 序可用于鉴定和分类细菌。微生物群可以根据在肠道中的位置进行划分。具体而言，管腔中的微生物 被称为“管腔菌群”，而穿透覆盖在肠上皮上的黏膜层的微生物被称为“黏膜相关菌群”［12］。需要注 意的是，小鼠肠道微生物群的组成与人类肠道微生物群的组成非常相似，这为胃肠疾病的小鼠实验模 型提供了可行性。实际上，超过 50种不同的门和 500种细菌物种可能构成人类正常的共生肠道微生 物群。尽管物种的确切数量和个体间的变异量仍有待确定，但这些因素很可能高度依赖于生活方式、 饮食和宿主基因型［13］。一些细菌物种定期从不同的个体中回收，并且人类肠道微生物群由厚壁菌门（30%～50%）、拟杆菌门（ 20%～40%）和放线菌（ 1%～10%）三个主要门支配。厌氧菌，包括拟杆菌 属、真细菌属、双歧杆菌属、梭杆菌属、消化链球菌属和拟杆菌属［14］，是肠道微生物群的主要部分， 此外还有兼性厌氧菌，如乳杆菌属、肠球菌属、链球菌属和肠杆菌科等。拟杆菌门和放线菌门在结肠 中占细菌门的 90%以上，而在小肠中仅占 50%，小肠中含有大约 40%的厚壁菌门种类［15］。 （二）微生物群和肠道稳态 肠道微生物群构成了感染的天然防御屏障。此外，微生物群在肠上皮中参与许多保护、结构和代 谢作用，并在维持肠内环境稳定中发挥重要作用。微生物群参与多种生理功能。肠道细菌对肠道生理的影响主要是在无菌条件下饲养的无菌动物中进行研究的。这种动物更容易感染，主要改变为血管形成、细胞因子产生和血清免疫球蛋白水平、更小的 Reyer斑和更少的上皮内淋巴细胞等减少［16］。无菌小鼠肠道微生物群的重建足以恢复黏膜免疫系统，并影响各种宿主基因的表达，这些基因可影响营养摄取、代谢、血管生成、黏膜屏障功能和肠道神经系统的发育［17］。此外，共生细菌影响黏膜免疫系统的正常发育和功能，如体液成分。这些细菌也改变了 T细胞储备和 T辅助细胞因子谱［18］。这些数据支持肠道微生物群落组成对个体免疫变化的可能影响。 肠道微生物群对肠道上皮的结构作用越来越明显，这在无菌小鼠中进行了研究。这些动物表现出较长的肠绒毛，与隐窝萎缩、上皮细胞更新缓慢和血管生成现象减少有关。在这些小鼠中，黏膜和肌肉壁厚度减少，并且微生物群增强了结肠癌易感小鼠模型中的隐窝细胞周转［19］。此外，肠道微生物群参与代谢功能，微生物群可以参与：①通过产生 CO2、H2、CH4和短链脂肪酸（如丁酸、丙酸和乙酸）的厌氧碳水化合物发酵；②通过代谢物如酚类化合物、胺，氨、亚硝基化合物和吲哚。这些效应可以影响基因表达、肠上皮细胞分化和增殖，还可以调节维生素合成、离子吸收和黏液产生。这种复杂的代谢活动还增加了来自食物的能量产量和储存量，通过调节脂肪储存，有助于为宿主和微生物群提供可吸收的底物，并参与细菌的生长和增殖。一些代谢物，尤其是在蛋白水解发酵过程中产生的，可能对宿主有毒［20］。 除了免疫、结构和代谢功能外，共生微生物群还抑制入侵病原体的肠道定植，并确保“定植抗性”或“微生物干扰”［21］。这些影响的相关机制尚不清楚，但可能涉及与黏附受体的竞争、肠黏膜屏障的稳定、营养物的竞争和抗微生物物质的产生。由于例如病原体或抗生素治疗引起的定植抗性的改变，可能会增加胃肠道疾病的风险。 （三）肠道菌群的致癌作用 结肠癌发病率的地理变异性高度表明涉及某些环境风险因素，如高脂肪饮食、肥胖或生活在西方国家［22］。此外，克努特森的二次冲击假说表明，宿主因素在致癌倾向中起着重要作用。在这种情况下，第二次环境冲击会导致不受控制的细胞增殖［23］。近几十年来，人们越来越关注微生物感染在癌症发生中的作用，微生物被怀疑与大约 20%的癌症有关，尤其是结直肠癌［24］。关于消化道癌症，即使某些病原体，如 HP与胃癌有直接和强烈的联系，结肠癌的可能感染原因仍有争议。但越来越清楚的是，病原体在结肠癌发生中起作用。有趣的是，结肠中的细菌水平比小肠高 100万倍，前者比后者发展成的癌症多约 12倍，表明肠道微生物群在结肠癌发生中的潜在作用［25］。 细菌对结直肠癌的作用包括两个方面：①具有促致癌特征的异常微生物群落能够从整体上重塑微生物群落，以驱动促炎症反应和上皮细胞转化，从而导致癌症；②“驾驶员—乘客”理论，其中被称为“细菌驾驶员”的肠道细菌通过诱导上皮细胞 DNA损伤和肿瘤发生来引发结直肠癌，进而促进在肿瘤微环境中具有生长优势的乘客细菌的增殖［26］。对免疫和炎症反应改变的小鼠模型的研究表明，生物失调可能足以诱发癌症［27］。因此，免疫系统很可能是肠道菌群和结直肠癌之间相互作用的关键因素。除了特定病原体对致癌作用的影响外，宏基因组水平上肠道微生物群落的高度冗余性表明，微生物异常可能发挥促致癌作用［28］。这些特性可能是由于激活相似途径的不同新生菌株之间的相互作用。然而，导致微生物异常和微生物丰富度改变的机制尚不清楚，也不清楚微生物异常是结肠直肠癌的原因还是后果。结肠直肠癌微环境的特征是宿主产生的免疫和炎症反应，这些反应可能影响微生物的调节，改变微生物群落的组成，并有利于具有潜在致癌作用的特定细菌的生长［29］。因此，结肠癌中的菌群失调可导致通过肿瘤相关的微环境选择微生物群落组成，出现对细菌组成有强烈影响的“关键病原体”，并随后扩大菌群失调。 　.. 第三章细菌感染炎症相关肿瘤 通过对来自粪便或消化组织的细菌进行 RNA测序，发现结肠癌患者的结肠生物异常［30］。一些细菌种类已经被鉴定，并被怀疑在结肠癌发生中起作用。这些物种主要包括牛链球菌、幽门螺杆菌、脆弱类杆菌、粪肠球菌、败血梭菌、梭杆菌属和大肠埃希菌［31-34］。 （四）结肠癌的影像学表现 CT结肠造影包括重建的二维和三维图像，该图像需要清洁的、气体膨胀的肠道，而不需要镇静或镇痛（图 3-5-3）。CT结肠造影的侵袭性比结肠镜检查小，除了结肠黏膜外，还能检查阑尾和结肠外器官。美国放射学会影像网筛查发现，对 10 mm或以上腺瘤的诊断灵敏度为 90%。尽管对较小病变的诊断敏感性较低（在招募无症状筛查者的一项 Meta分析中， 6～9 mm腺瘤的诊断敏感性估计为 76%），但此项检查风险性低。荷兰的一项随机试验发现， CT结肠造影对扁平高危发育不良息肉的敏感性明显低于结肠镜检查，有研究也显示右侧扁平结肠息肉更难通过结肠镜检查来发现［35-36］。 （a）（b） 图 3-5-3　正常 CT结肠造影 （a）（b）CT显示肠壁厚度、肠腔及周围组织情况。 将 CT结肠造影与结肠镜检查进行比较的数据更加直观， CT结肠造影的肿瘤检出率低于结肠镜检查（在 COCOS试验中为 6.1% vs. 8.7%，在 SAVE试验中为 5.2% vs. 7.2%）［37-38］。CT结肠造影具有极低的侵入性和极高的安全性，自使用以来，没有死亡报告，严重并发症也很少。腔内穿孔在 CT结肠造影中非常罕见（总共约有 1/3500的患者，在筛查中低于 1/5000），并且大多数穿孔是无症状的，因为 CT对于检测腔外气体非常精确。此外，大多数 CT结肠造影相关穿孔患者不需要手术治疗（总共不到 1/12 500的患者需要手术治疗），对结肠癌的 CT结肠造影检查比结肠镜检查更少出现严重并发症，如心血管事件（图 3-5-4）。 磁共振结肠成像（magnetic resonance colonography，MRC）偶尔用于结肠癌筛查（图 3-5-5和图 3-5-6），最近的一项系统综述显示 MRC可以准确检测结肠癌和直径大于 10 mm的息肉［39］。然而，研究的数量和规模相对较小，而且数据的异质性太大，无法对较小息肉的检测进行合理的 Meta分析。值得注意的是，在相似规模的筛查人群中，发现 MRC对晚期肿瘤的敏感度为 75%，而由同一作者发表的 CT结肠造影的敏感度为 97%［40］。与 CT结肠造影相比， MRI的主要潜在优势是缺乏辐射，但随着 CT结肠对比剂量的下降，其相对重要性正在降低。此外，患者 MR的检查时间比 CT的检查时间更长。 （五）小结和展望 现代分子微生物群测序技术的出现极大地改善了结肠癌中微生物群变异的特征。然而，要更好地理解结肠癌发生中宿主和病原体之间的相互作用，需要进一步的微生物功能研究，特别是代谢组学和 （a）（b） 图 3-5-4　升结肠癌 患者，女，80岁，（ a）CT平扫显示腔内突出的软组织肿块、肠壁增厚及肠周脂肪间隙血管影增多；（b）CT仿真内镜显示肠腔内隆起病变。 （a）（b） 图 3-5-5　正常肠道 MRI造影 （a）（b）显示肠腔及肠壁周围组织情况。 （a）（b） 图 3-5-6　直肠癌造影患者，女， 62岁，（ a）～（c）MR平扫示直肠巨大肿块，呈 T1WI稍低信号、 T2WI稍高信号，轮廓外突；（d）（e）DWI上肿块呈高信号， ADC信号减低。（f）～（i）增强扫描肿块呈不均匀强化。 　.. 第三章细菌感染炎症相关肿瘤 （c）（d） （e）（f） （g）（h） （i） 图 3-5-6　（续） 核糖核酸测序方法。在这方面发表的所有研究都没有根据肿瘤的分子表型对其进行分类，研究还应考 虑结肠癌肿瘤的异质性。总之，微生物群在结肠癌中的作用越来越明显，可能代表了一种改善结肠癌 患者治疗管理的新方法。 大多数结肠癌病例通过筛查是可以预防的。 CT结肠造影在一级和二级筛查环境中对重要息肉的 检测都是准确的，在患者安全性方面具有优势，同时具有很高的经济效益。成像技术的改进，导致 更低的辐射剂量和更低的成本，并且是解决结肠外病变发现的新技术，将有助于更广泛地实施 CT 结肠造影筛查。 参考文献 ［1］ FEINGOLD D S. Biology and pathogenicity of microbial spheroplasts and l-forms [J]. N Engl J Med, 1969, 281 (21): 1159-1170. ［2］ MARKOVA N D. L-form bacteria cohabitants in human blood: significance for health and diseases [J]. Discov Med, 2017, 23 (128): 305-313. ［3］ MARKOVA N, SLAVCHEV G, MICHAILOVA L. Unique biological properties of Mycobacterium tuberculosis L-form variants: impact for survival under stress [J]. Int Microbiol, 2012, 15 (2): 61-68. ［4］ MARKOVA N, SLAVCHEV G, MICHAILOVA L. Filterable forms and L-forms of Mycobacterium bovis BCG: impact for live vaccine features [J]. Hum Vaccin Immunother, 2012, 8 (6): 759-764. ［5］ PONISOVSKIY M R. Driving mechanisms of passive and active transport across cellular membranes as the mechanisms of cell metabolism and development as well as the mechanisms of cellular distance reactions on hormonal expression and the immune response [J]. Crit Rev Eukaryot Gene Expr, 2011, 21 (3): 267-290. ［6］ COSTERTON J W, STEWART P S, GREENBERG E P. Bacterial biofilms: a common cause of persistent infections [J]. Science, 1999, 284 (5418): 1318-1322. ［7］ O’BYRNE K J, DALGLEISH A G. Chronic immune activation and inflammation as the cause of malignancy [J]. Br J Cancer, 2001, 85 (4): 473-483. ［8］ ERRINGTON J, MICKIEWICZ K, KAWAI Y, et al. L-form bacteria, chronic diseases and the origins of life [J]. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 2016, 371 (1707): 1-8. ［9］ DOMINGUE GJ SR, WOODY HB. Bacterial persistence and expression of disease [J]. Clin Microbiol Rev, 1997, 10 (2): 320-344. ［10］于东红 , 承泽农, 贾继辉, 等. 食管癌幽门螺杆菌 L型感染与其血管形成的关系 [J].中华肿瘤杂志, 2003 (1): 56-59. ［11］欧玉荣 , 康敏, 周蕾, 等. 胃癌中幽门螺杆菌 L型感染与 MIF、MMP9、VEGF表达的关系 [J].南方医科大学学报, 2014, 34 (2): 180-187. ［12］ SEKIROV I, RUSSELL S L, ANTUNES L C, et al. Gut microbiota in health and disease [J]. Physiol Rev, 2010, 90 (3): 859-904. ［13］ TURNBAUGH P J, HAMADY M, YATSUNENKO T, et al. A core gut microbiome in obese and lean twins [J]. Nature, 2009, 457 (7228): 480-484. ［14］ TLASKALOVá-HOGENOVá H, STEPáNKOVá R, HUDCOVIC T, et al. Commensal bacteria (normal microflora), mucosal immunity and chronic inflammatory and autoimmune diseases [J]. Immunol Lett, 2004, 93 (2-3): 97-108. ［15］ PETERSON D A, FRANK D N, PACE N R, et al. Metagenomic approaches for defining the pathogenesis of inflammatory bowel diseases [J]. Cell Host Microbe, 2008, 3 (6): 417-427. ［16］ O’HARA A M, SHANAHAN F. The gut flora as a forgotten organ [J]. EMBO Rep, 2006, 7 (7): 688-693. ［17］ UMESAKI Y, OKADA Y, MATSUMOTO S, et al. Segmented filamentous bacteria are indigenous intestinal bacteria that activate intraepithelial lymphocytes and induce MHC class Ⅱmolecules and fucosyl asialo GM1 glycolipids on the small intestinal epithelial cells in the ex-germ-free mouse [J]. Microbiol Immunol, 1995, 39 (8): 555-562. ［18］ MOWAT A M, AGACE W W. Regional specialization within the intestinal immune system [J]. Nat Rev Immunol, 2014, 14 (10): 667-685. 　.. 第三章细菌感染炎症相关肿瘤 ［19］ LI Y H, KUNDU P, SEOW S W, et al. Gut microbiota accelerate tumor growth via c-Jun and STAT3 phosphorylation in APCMin/＋ mice [J]. Carcinogenesis, 2012, 33 (6): 1231-1238. ［20］ PICKARD K M, BREMNER A R, GORDON J N, et al. Microbial-gut interactions in health and disease [J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2004, 18 (2): 271-285. ［21］ STECHER B, HARDT W D. The role of microbiota in infectious disease [J]. Trends Microbiol, 2008, 16 (3): 107-114. ［22］ YANG J, YU J. The association of diet, gut microbiota and colorectal cancer: what we eat may imply what we get [J]. Protein Cell, 2018, 9 (5): 474-487. ［23］ KNUDSON A. Alfred Knudson and his two-hit hypothesis (interview by Ezzie Hutchinson) [J]. Lancet Oncol, 2001, 2 (10): 642-645. ［24］ COLLINS D, HOGAN A M, WINTER D C. Microbial and viral pathogens in colorectal cancer [J]. Lancet Oncol, 2011, 12 (5): 504-512. ［25］ PROCTOR L M. The human microbiome project in 2011 and beyond [J]. Cell Host Microbe, 2011, 10 (4): 287-291. ［26］ TJALSMA H, BOLEIJ A, MARCHESI J R, et al. A bacterial driver-passenger model for colorectal cancer: beyond the usual suspects [J]. Nat Rev Microbiol, 2012, 10 (8): 575-582. ［27］ COUTURIER-MAILLARD A, SECHER T, REHMAN A, et al. NOD2-mediated dysbiosis predisposes mice to transmissible colitis and colorectal cancer [J]. J Clin Invest, 2013, 123 (2): 700-711. ［28］ Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome [J]. Nature, 2012, 486 (7402): 207-214. ［29］ RAJAGOPALA S V, VASHEE S, OLDFIELD L M, et al. The human microbiome and cancer [J]. Cancer Prev Res (Phila), 2017, 10 (4): 226-234. ［30］ SANAPAREDDY N, LEGGE R M, JOVOV B, et al. Increased rectal microbial richness is associated with the presence of colorectal adenomas in humans [J]. ISME J, 2012, 6 (10): 1858-1868. ［31］ VILLéGER R, LOPèS A, VEZIANT J, et al. Microbial markers in colorectal cancer detection and/or prognosis [J]. World J Gastroenterol, 2018, 24 (22): 2327-2347. ［32］ WANG T T, CAI G X, QIU Y P, et al. Structural segregation of gut microbiota between colorectal cancer patients and healthy volunteers [J]. ISME J, 2012, 6 (2): 320-329. ［33］ GRAHN N, HMANI-AIFA M, FRANSéN K, et al. Molecular identification of Helicobacter DNA present in human colorectal adenocarcinomas by 16S rDNA PCR amplification and pyrosequencing analysis [J]. J Med Microbiol, 2005, 54 (Pt 11): 1031-1035. ［34］ MIRZA N N, MCCLOUD J M, CHEETHAM M J. Clostridium septicum sepsis and colorectal cancer-a reminder [J]. World J Surg Oncol, 2009, 7: 73. ［35］ ATKIN W, WOOLDRAGE K, PARKIN D M, et al. Long term effects of once-only flexible sigmoidoscopy screening after 17 years of follow-up: the UK flexible sigmoidoscopy screening randomised controlled trial [J]. Lancet, 2017, 389 (10076): 1299-1311. ［36］ WOLF A M D, FONTHAM E T H, CHURCH T R, et al. Colorectal cancer screening for average-risk adults: 2018 guideline update from the American Cancer Society [J]. CA Cancer J Clin, 2018, 68 (4): 250-281. ［37］ SALI L, MASCALCHI M, FALCHINI M, et al. Reduced and full-preparation CT colonography, fecal immunochemical test, and colonoscopy for population screening of colorectal cancer: A randomized trial [J]. J Natl Cancer Inst, 2015, 108 (2): 319. ［38］ STOOP E M, DE HAAN M C, DE WIJKERSLOOTH T R, et al. Participation and yield of colonoscopy versus non-cathartic CT colonography in population-based screening for colorectal cancer: a randomised controlled trial [J]. Lancet Oncol, 2012, 13 (1): 55-64. ［39］ ZIJTA F M, BIPAT S, STOKER J. Magnetic resonance (MR) colonography in the detection of colorectal lesions: a systematic review of prospective studies [J]. Eur Radiol, 2010, 20 (5): 1031-1046. ［40］ GRASER A, MELZER A, LINDNER E, et al. Magnetic resonance colonography for the detection of colorectal neoplasia in asymptomatic adults [J]. Gastroenterology, 2013, 144 (4): 743-750. （廖美焱钟飞扬任美吉）