摘要 启动子区DNA甲基化标记在基因表达的转录调控中有着重要地位，参与了很多生物学过程。一些大型癌症队列项目（如TCGA等）中已经有多种癌症的包括DNA甲基化谱在内的多组学数据，也有一些研究将DNA甲基化组体系结构以泛癌症的形式进行整合分析，然而深度和广度还很有限。 本书根据TCGA的21种癌症的肿瘤组织和配对正常组织的DNA甲基化谱，以及其他支持性的组学数据，在单CpG位点分辨率下系统性地探究癌症背景依赖的DNA甲基化紊乱、肿瘤甲基化组异质性，以及启动子区DNA甲基化和基因表达的关系。 首先，对每种癌症中启动子区DNA甲基化谱的分析发现，转录因子基因倾向于比其他基因有更大的变异程度，这种表观遗传改变可能是癌症中转录异质性的潜在来源。基因表达水平的两种决定因素——启动子区DNA甲基化和拷贝数目多态性，是相互补充并在一定程度上相互排斥的。 其次，对高度异质性的泛癌症甲基化组进行了聚类分析，发现相同类型（腺癌或鳞状细胞癌）的不同种类癌症的甲基化组是相似的，也发现了新的癌症亚型，这些亚型能够指示预后差异。 再次，对肿瘤组织和配对正常组织的比较结果说明，癌症DNA甲基化组的异质性与其来源组织有关，但不是完全由来源组织决定，而更有可能是癌症种类相关的大规模代谢失调的产物。 最后，对DNA甲基化组与转录组的整合分析发现了数目可观的与基因表达呈正相关的非典型启动子区CpG位点，这些CpG位点在CpG岛定位、转录因子结合位点、开放染色质区域、部分甲基化区域和组蛋白修饰图谱中的分布模式与负相关CpG位点显著不同，并且无法用与之前报道的关于甲基化状态的CpG位点依赖的转录因子结合导致的转录激活的机制来完全解释。 总之，本研究在泛癌症背景下深入挖掘高度异质性的DNA甲基化组数据，为癌症中启动子甲基化组的分布和功能提供了更全面、细致的理解，为癌症基因组和表观遗传组提供了一系列数据和进一步探索的猜想。 关键词： 泛癌症分析； DNA甲基化； 多组学分析； 肿瘤异质性； 转录调控

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