前?言

创新医药学 

医学的进步，需要创新的诊疗技术和药物；医药创新，则需要生物学、化学、物理学、材料学等基础学科的发展，并与临床医学有机融合交叉。以肿瘤为例，生物学和化学的发展，使得人们能够找到慢性淋巴细胞白血病的致病性基因改变，并合成出抑制这一基因异常的药物——世界上首个靶向治疗药物伊马替尼，成功改变了白血病治疗临床实践，更拉开了肿瘤“靶向治疗”时代的序幕；物理学和工程学的发展，则奠定了肿瘤放射治疗学的基础，并且不断迭代放疗技术和设备，让放疗更精准、更安全。

全球医药创新行业在最近十年取得了蓬勃发展，以肿瘤领域为代表，临床研究呈现体量大、增速快、创新性强的特点。截至2022年年末，肿瘤新药临床试验占据约40%全球全部注册药物临床试验。同时期，我国肿瘤临床试验发展更为突出，特别是自2015年起国家监管部门相继发布了一系列鼓励创新药品医疗器械研发的政策，推动新药临床试验数量、在研药物品种数量、临床试验机构数量不断增长。截至2022年，我国已经贡献了全球肿瘤药物管线的20%，其中，代表肿瘤最前沿技术的细胞基因治疗研发活动在我国非常活跃。近5年，在研产品和项目数量均仅次于美国，位居世界第二。在临床研究蓬勃发展的环境下，自2018年起，我国获批上市的肿瘤创新药物数量不断增长，其中大部分是国内企业自主研发的靶向治疗、免疫治疗和细胞治疗产品，这极大满足了肿瘤患者的临床需求，改变了肿瘤治疗格局。

2024年，随着“新质生产力”概念的诞生，由科技驱动、符合高质量发展理念的创新医药产业在我国得到进一步支持。同年，北京市医疗保障局、市卫生健康委等九部门联合出台《北京市支持创新医药高质量发展若干措施（2024）》，国务院常务会议审议通过《全链条支持创新药发展实施方案》，行业再次迎来高速发展的历史机遇。

在这样的背景下，全行业对知识和技能的需求愈加旺盛。医药创新不仅是一项系统性工程，涵盖从药物发现、临床研究、药物注册到上市等多个环节，也是一个多学科交叉领域，整合了基础学科、药物设计和生产、药理毒理研究、临床研究、伦理学、监管科学等多学科内容，具有系统性、多学科交叉的“创新医药学（Innovative Pharmaceutical Medicine）”概念应运而生。

创新医药学是临床医学下属的新兴二级学科，旨在“围绕医药创新所需的多维度知识和能力，培养具备跨学科的医药学创新型人才，推动医药创新科学评价体系的建设和应用，促进基础研究和应用研究的交叉融合和科研转化，最终满足社会对健康和医疗的需求”，学科内容涵盖了新药研发全生命周期的各个专业环节，包括基础创新转化医学、临床研究学（如新药开发方法学、研究执行方法学、数据统计分析方法学）、新药审评中的监管科学、卫生技术评估学（如卫生经济学评估、研究终点评估、用药标准评估）等多个分支。

创新医药学系列书籍将首先从“临床研究学”和“监管科学”分支领域入手，系统性解读临床研究的基本概念、试验设计的基本思路和方法、国内外药监部门如何对试验结果特别是争议数据进行审评等，以满足临床研究从业人员需求，培养高层次医药创新人才，加速推动中国创新医药发展及国际竞争力。《创新医药学新药开发系列》将立足“新药开发方法学”部分，专注于肿瘤创新药物临床开发“实战”中的策略制定、科学设计、风险管控和结果解读，通过实际案例以及包括临床、监管、药学、统计、运营、投资在内等多个领域的解读，帮助新药研发从业人员和医药卫生专业学生提升临床试验理解与技能。

为什么关注“未成功”研究？

肿瘤领域新药研发的蓬勃发展，造就了大批成功的新药临床试验，特别是在在过去的仿制药、me-too药时代，我们站在“巨人的肩膀”上，几乎不可能出现“未成功”试验。但是，我们也要认识到，肿瘤新药开发的特点——药物机制创新性强、安全性和疗效不确定性大；随访周期长、数据量大、方案不依从风险高；临床实践更新迭代迅速等，使得临床研究开展的难度越来越大，“未成功”的风险越来越高。一些曾被寄予厚望的临床试验，却以失败告终，得到阴性结果——在创新药、first-in-class药物时代，“未成功”才是肿瘤新药开发的“常态”。甚至可以说，“未成功”研究的经历，是制药行业走向成熟和强大的标志。我们膜拜“阳性”临床研究结果，更应当关注“阴性”临床研究的价值。

前车之覆，后车之鉴，与“成功”的临床试验相比，大量“未成功”的临床试验中蕴含着更多可挖掘的信息——“成功”的研究千篇一律，“未成功”研究则各有不同。但这样的临床试验却往往未得到应有的重视，鲜少被分析探讨。2023年年初，中国医学科学院肿瘤医院GCP中心率先组织了针对2022年度肿瘤领域十大“未成功”临床试验的多学科研讨，从阴性结果出发，重点关注其中的药物机制、试验设计、运营管理和监管决策等问题，取得积极反响。在此次研讨的基础上，2024年我们继续遴选了2023年度十项典型“未成功”临床试验案例，不再限于跨国企业开展的Ⅲ期确证性研究，涵盖了国内企业的临床试验以及Ⅰ/Ⅱ期探索性研究；对“未成功”的定义也有了延伸解读，不再限于阴性疗效结果，包括了因安全问题暂停、试验结果不支持产品后续开发等其他情况。

由于选题的多元化，本书中的案例解读角度也更加多元。10个典型案例有7个是经典的确证性临床研究，突出关键词“差异化”——7个案例涉及免疫新靶点、细胞疗法等创新产品，还包括国内企业自主研发新药和帕博利珠单抗联合仑伐替尼这样的“广谱”治疗方案，力求展现出“不一样的故事”。比如国产雄激素受体拮抗剂普克鲁胺治疗去势抵抗前列腺癌的Ⅲ期临床试验案例，重点关注同靶点药物“差异化”临床开发的考量；CD19嵌合抗原T细胞疗法Tisa-cel用于复发难治B细胞淋巴瘤的Ⅲ期临床试验案例，探讨细胞产品临床开发中“差异化”的制备流程和输注方案设计对试验结果的影响；帕博利珠单抗联合仑伐替尼的“LEAP系列”研究则详细分析了同一治疗组合在不同癌种临床研究产生“差异化”结果的深层原因。

除了确证性研究案例外，本书还纳入3个探索性研究案例，突出关键词“决策”和“安全”，讲述肿瘤创新药开发的“新故事”：TIGIT单抗用于晚期肝细胞癌的Ⅱ期试验案例折射了探索性研究设计和结果与确证性研究“决策”的关系；白介素-12基因疗法TAVO用于晚期黑色素瘤的Ⅱ期试验案例聚焦于基因治疗成药机制和递送方法的“决策”考量；免疫激动抗体偶联药物XMT-2056的首次人体试验案例则着重分析新药早期研究不可忽视的“安全”问题。

正如开拓药业创始人童友之博士在接受我们采访时提到的：“我愿意分享失败的经验来帮大家把临床试验做好！”研讨“未成功”研究结果，分享“未成功”研究经验，对于医药创新具有深远意义。从“未成功”洞见“成功”，以“未成功”促进“成功”，是本书带给行业的最重要礼物。

在此，感谢周辉、廖珊妹、沈志荣、戴鲁燕、江南、李宁、卢启应、王双、王舟翀、章真、秦刚、薛彤彤、何欣、邢晓雁、李威、吴海燕、潘鹏、张颖、王昊天、吴艳、王训强、李贲等人对本书的内容编写予以学术支持；感谢北京协和研究生教育改革项目“以问题为导向的创新医药临床研究方法学教材编写研究”课题对本书的出版予以经费支持。